Epithelial Ovarian Cancer
Epithelial Ovarian Cancer
1. epithelial ovarian cancer의 기원
Ovarian cancer의 약 90%가 coelomic epithelium or mesothelium에서 기인한다.이러한 cells들은 primitive mesoderm의 산물로서 metaplasia를 거칠 수 있다. Neoplastic transformation은 유전적 소인이 있거나 oncogenic agent에 노출되었을 경우에 생긴다.
2. Borderline epithelial ovarian tumor
① 오랫동안 난소에 국한되며 주로 premenopausal women에서 발생하며 예후가 매우좋다. 난소암이 50-70세 사이의 여성에서 주로 발생하는 것에 반하여 borderline tumor는 가장 흔하게는 30-50세사이에서 발생한다.
② Metastasis는 흔치않으나 발생할 수도 있다. 이경우 noninvasive or invasive forms으로 나뉘며, invasive form인 경우 복강내에서 진행 및 증식하여 장폐쇄와 사망을 초래할 수도 있다.
③ Borderline tumor의 진단기준은 다음과 같다
(ㄱ) Epithelial proliferation with papillary formation and psedostratification
(ㄴ) Nuclear atypia and increased mitotic activity
(ㄷ) Absence of true stromal invasion ( 즉 without tissue destruction)
④ 강조되어야 할 사항은 bordeline tumor의 20-25%가 난소를 벗어나서 퍼진다는 것이며, 이경우 peritoneal implants는 well-differentiated carcinoma와 구분이 어려울 수 있다. 이 경우 진단은 primary tumor의 조직학적 검사에 의하는데, invasive cancer에서는 stromal invasion이 보인다. Borderline에서도 microinvasion이 드물게 보고된바는 있다.
3. epithelial ovarian cancer의 pathology
Table 33.1
75%가 serous histologic type, mucinous(20%), endometrioid(2%), clear cell(<1%), Brenner(<1%), undifferentiated carcinomas(<1%)
① serous tumors
(ㄱ) borderline serous tumors
l 약 10%를 차지하며 50%가 40세 이전에 발생한다. Serous boderline가지는 환자의 40%에서 extraovarian implants가지며 이중 40%가 결국 사망한다. 복강을 벗어난 전이는 예외적이며, 장폐쇄에 의한 사망이 있을 수있다.
l 조직학적으로 invasive and noninvasive로 나뉠 수있으며, non invasive implants환자 50명중 3명이 사망한 것에비해, invasive 환자 6명중 4명이 사망했다는 보고가 있었다.
(ㄴ) Malignant serous tumors
l Tumor grade가 확인되어야한다. Well-differentiated인 경우는 papillary and glandular structures가 predominant하며 HFP당 0-2개의 mitosis를 보인다. Poorly differentiated의 경우는 solid sheets of cells, nuclear pleomorphism을 보이며 HPF당 대개 2-3개의 mitoses를 보인다. Moderately differentiated는 위 2가지의 중간모습을 띈다.
l 80%의 serous carcinomas에서 calcified psammoma bodies가 발견된다.
② Mucinous tumors : primary epithelial ovarian tumor의 8-10%를 차지하며 mucin secreting epithelium으로 lining되어있고, 매우 크기가 커질 수있어서 복강전체를 차지할 수도 있다.
(ㄱ) Borderline mucinous tumors : 이는 이해할 수없는 수수께끼 같은 tumor로서 주로 endocervical mucus-secreting cells로 구성되며, intestinal, serous, endometrioid epithelial foci를 보일 수있다. Bordeline serous tumor에서는 각각의 section마다 균일한 모습을 보이나 mucinous tumor에서는 그렇지 못하다. 즉 well-diffentiated section에 인접하여 poorly differentiated focus가 있을 수있다.따라서 가장 의미있는 anaplastic alteration을 확인하기 위해 많은 sections을 검사하는 것이중요하다.
(ㄴ) Malignant mucinous carcinomas
l papillary proliferations이 serous tumors에서 만큼흔하지는 않으나, 이러한 모습이 atypical proliferation의 기본적인 증거이며, mucinous carinoma에서 mitotic activity를 가장 정확히 확인 할 수있게 해준다.
l 8-10%에서는 양측성으로 발생하며, 95-98%가 intraovarian이다. 5-10%는 Benign mucinous cysts로부터 발생한다.
l 대부분에서 intestinal type cells을 포함하기 때문에 조직학적 소견만 가지고는 G-I tract으로부터의 metastatic carcinoma와 구분이 어렵다. Primary ovarian neoplasms이 bowel serosa를 involve하는 것은 흔하나 bowel mucosa로 전이되는 것은 rare하다. 반면에 G-I tract origin인 경우는 vascular lymphatic spread통한 direct extension에 의해 ovary involve가 흔하다.
(ㄷ) Pseudomyxoma peritonei: psedomyxoma peritonei의 경우 neoplastic epithelium은 상당량의 gelatinous mucinous material을 분비한다. 이는 가장 흔하게는 ovarian mucinous carcinoma, a mucocele of the appendix, well-differentiated colon carcinoma의 이차적으로 생긴다.
③ Endometrioid tumors
(ㄱ) Epithelial tumors의 6-8%를 차지하며, endometriosis에서 보이는 모든 소견을 보인다. Sampson은 ovarian adenocarcinoma의 어떤 예가 endometriosis에서 생겼다고 하였는데, 그의 기준에 의하면 typical benigh ES가 adenocarcinoma와 연관하여 발견되어야 하며, 둘사이의 transition이 확인되어야한다고하였다. 이러한 기준에 맞는 adenocarcinoma는 exellent prognosis를 보인다. Ovarian adenoca에서도 uterine adenoca에서와 비슷하게 약 50%에서 squamous component를 보인다.endometriosis의 malignant potential은 매우 낮으며, 이경우 양성병변의 특징인hemorrhagic foci를 보일 수있다. 대개 serous or mucinous carcinoma만큼 크지는 않다.
(ㄴ) Borderline endometrioid tumors : tumors는 endometial polyp or complex endometrial hyperplasia with crowding of glands를 닮을 수있다. 어떤 borderline tumor는 prominent fibromatous component를 가지는데 이 경우 adenofibroma라 한다.
(ㄷ) Malignant endometrioid carcinomas
l Adenocarcinoma with benign-appearing squamous metaplasis의 경우 excellent prognosis보인다.
l 반면에 mixed adenosquamous carcinomas환자는 매우 낮은 생존율을 보인다.
(ㄹ) Multifocal disease :
l ovarian endometrioid tumors는 종종 endometrium에 비슷한 병변을 보인다.이러한 multifical disease를 확인하는 것은 중요한데 가령 uterus에서 ovary로 전이된 경우 30-40%의 5년 생존율을 보이는 것에 반해 synchronous multifocal disease갖는 환자는 75-80%의 5년생존율을 보이기 때문이다.
l 조직학적으로 endometrium and ovarian tumor가 차이를 보일시는 가장 가능성이 있기는 이 두종양은 두개의 다른 primary lesions이다. 만약 그 둘이 비슷한 소견을 보이며, well-differentiated이고, 단지 superficial invasion만을 보일시는 endometrial tumors는 separated primary tumor로 간주될 수있다.
④ Clear cell(mesonephroid) tumors : 모든 난소종양에서 차지하는 비율은 약 3%정도다.
(ㄱ) 임상적으로 hypercalcemia or hyperpyrexia와 관련되는 가장 흔한 난소 종양이며, 대개의 그런 경우 metastatic disease와 연관된다. 대개 단측성이며 난소를 벗어나서 extention하지않는 한 smooth surface를 보인다. Cystic and solid components가 흔히 연관된다.
(ㄴ) Malignant clear cell carcinomas: 기본적인 조직학적 소견은 tubulocystic , papillary, solid하며 구성은 clear cells and hobnail cells이다. Focal areas of endometriosis and endimetrioid carcinoma 가 종종 생길 수있다. 조직학적으로는 DES에 노출되어 젋은 여성의 uterus or vagina에서 보이는 clear cell ca와 동일하다.
⑤ Brenner Tumors
(ㄱ) Borderline Brenner tumor : epithelium은 stroma를 침범하지 않는다.
l 어떤 저자들은 방광의 low-grade papillary transitional cell carcinoma를 닮은 경우를 proliferating tumors라하고, higer grade of transitional cell carcinoma in situ를 borderline malignant Brenner tumors라고 다시 분류하기도 한다.
(ㄴ) Malignant Brenner tumor: 드물고, benign Brenner tumors가 invasive transitional cells 와 공존하거나 혹은 다른 carcinoma와 공존하는 경우를 말한다. Tissue infiltiltration에 의해 destruction이 있게 된다.
(ㄷ) Transitional cell tumors
l recongnizable Brenner tumor가 없이 방광에서 생기는 transitional cell carcinoma를 닮은 경우를 ovarian transitional cell carcinoma라 한다. 이러한 tumor가 50%이상의 transitional cell carcinoma를 포함하면 항암치료에 더욱 sensitive하며, 다른 poorly diffentiated ovarian carcinom보다 예후가 좋다.
l Transitional cell tumors가 malignant Brenner tumor와 다른점은 그들이 종종 더욱 advanced disease에서 발견되고, 따라서 생존율이 더 나쁘다는 것이다.
⑥ Undifferentiated Carcinoma : large cell types과 small cell type을 포함한다. Small cell type은 주로 젊은 여성에서 발생하며 hypercalcemia를 보일수 있고, immunohistochemical stains에 의해 lymphoma, leukemia, sarcoma등과 감별할 수있다.
⑦ Mesotheliomas
(ㄱ) peritoneal malignant mesotheliomas는 four categories로 분류된다.
l Fibrosarcomatous
l Tubopapillary(papillary-alveolar)
l Carcinomatous
l mixed
(ㄴ) 이러한 병변들은 multiple intraperitoneal masses로 나타나며 양성질환 때문에 Hysterectomy with BSO시행한 후에 생길 수있다. Malignant mesotheliomas는 ovarian tumor implants and primary peritoneal mullerian neoplasms과 감별되어야 한다.
⑧ Peritoneal carcinomas : peritoneum의 malignant transformation을 primary peritoneal carcinomas or primary peritoneal papillary serous carcinoma라 한다.
(ㄱ) 임상적으로 ovarian carcinoma와 비슷하며, 수술시에 난소 표면에 microscopic or macroscopic cancer가 있으면서 상복부 특히 omentum에 extensive disease가 있을 수있다.
(ㄴ) Primary peritoneal tumor는 primary ovarian serous tumors와 감별이 매우 어려울 수있다. borderline serous peritoneal tumors and serous peritoneal carcinomas의 어떤 경우에서는 난소는 정상이거나 minimally involved되고, 종양이 주로 uterosacral ligments, pelvic peritoneum, omentum을 predominantly affect할 수 있다.
(ㄷ) Borderline serous peritoneal tumors의 overall survival은 excellent하며, ovarian borderline serous tumors와 견줄만하다. 즉 38명의 borderline serous peritoneal tumor환자중 32명은 no persistent disease, 4명은 재발후 resection에 의해 잘지냈으며, 한명만이 invasive serous carcinoma로진행되었으며, 한명이 종양에 의해 사망했다.
(ㄹ) peritoneal serous carcinomas는 moderately to poorly differentiated serous ovarian carcinoma의 모습을 보이며, primary peritoneal endometrioid carcinoma는 less common하다.
4. ovarian cancer의 발생연령
① Epithelial ovarian cancers의 80%이상이 postmenopausal women에서 생기며, peak age는 62세다. 45세 이전에는 비교적 흔치 않다.
② Epithelial ovarian cancer의 1%미만은 21세 이전에 생기며, 이중 2/3가 germ cell tumors다.
③ Postmenopausal women에서 생기는 ovarian neoplasm의 30%가 malignancy임에 반하여 premenopausal women인 경우는 단지 약 7%만이 malignancy다.
5. ovarian cancer screening
① Transvaginal ultrasonography : early ovarian cancer detection에 95%가 넘는 sensitivity를 보인다.
② CA 125 : stage I disease의 50%, stage II disease의 60%를 detection할 수있다. CA125의 specificity는 TV ultrasonography와 같이 사용되거나 반복하여 시간에 걸쳐 F/U되면 향상될 수있다.
③ CA125와 Transvaginal ultrasonography의 false-positive results를 고려한다면, 특히 premenopausal women에서는 이러한 검사들은 cost-effectiveness가 없으며, 따라서 ovarian cancer screening을 위해서 routine하게사용되어서는 안된다.
6. epithelial ovarian cancer의 genetic risk
Ovarian ca의 life time risk는 약 1.4%이며 가족력이 있는 경우 더 높다. 하지만 familial or hereditary pattern은 겨우 5%미만의 malignancy만을 설명해줄 수있으며, 대부분은 sporadic하게생긴다.
① Site-Specific Familial Ovarian Cancer : 가족력이 있는 경우 epithelial ovarian cancer risk가 더 높다. 가족력이 없을 경우 peak age가 약 61세 인것에 비해 가족력이 있을 시는 그보다 약 10년 정도 일찍 생기며, first-or sencond-degree relative가 50세 이전에 epithelial ov.ca를 보였다면 affected gene을 가질 가능성이 매우 높다.
(ㄱ) First-degree relative(mother, sister or daughter)중 2명이 epithelial ov.ca인 경우 female first-degree relative가 affected gene을 가질 경우는 50%정도로 높고, autosomal dominant mode와 일치한다.
(ㄴ) First-degree relative한명, 그리고 second-degree relative(grandmother, aunt, first cousin, or granddaughter)중 한명이 epithelial ov.ca보일시에도 affected gene을 가질 risk가 높다. 이 경우 relative risk는 가족력이 없는 경우에 비해서 3-10배 높다.
(ㄷ) First-degree relative중 한명만이 epithelial ov.ca인 경우 affected gene을 가질 risk는 약간 증가하며, relative risk는 2-4배 높다.
② Breast/Ovarian Familial Cancer Syndrome : first-or second-degree relative에서 combination of epithelial ovarian and breast cancer가 존재할시는 이 증후군이 가족에 존재할 수있다. 이런 증후군이있을 시는 젊은 나이에 종양을 보이며, 유방암은 양측성일 수있다.
(ㄱ) 만약 first-degree relative중 2명이 affected되면 ovarian cancer의 relative risk가 일반인보다 2-4배 높다. Primary history of breast cancer 보이는 여성은 subsequent ovarian cancer incidence가 2배증가한다.
(ㄴ) Breast/ovarian syndrome과 연관되는 gene locus는 17q chromosome에 위치하며 BRCA 1 gene이다. BRCA 1 mutation은 1/800-1000꼴로 발생하며, 이러한 mutation을 가진 여성은 cumulative life time risk가 breast cancer는 85-90%, ovarian cancer는 50%다.
③ Lynch II Syndrome (hereditary nonpolyposis colon cancer, or HNPCC): 이는 multiple adenocarcinomas를 포함하는데, familial colon cancer(known as the Lynch I syndrome)및 ovarian, endometrial, breast cancers의 high rate, 그리고 G-I and G-U system의 malignancies의 combination을 보인다.이런 가족력을 가진 여성에서 epithelial ovarian cancer risk는 firsr-and secone-degree relatives의 affected frequency에 의존하나, 대개 일반인보다는 적어도 3배의 relative risk보인다.
④ 위의 모든 syndrome의 경우에 여성에서 BRCA1 gene mutation이 있는지를 검사하는 것이 위험성이 있는 여성을 알아내는데 중요한 역할을 할 수있으며, risk를 더 정확히 결정하기 위해서는 가족력을 적어도 3대에 걸처 평가하여야 한다. Epithelial ovarian cancer의 Strong family history있는 여성의 care는 그녀의 나이 , 생식계획, 위험성의 정도등을 고려해서 결정된다. 이러한 위험군에서는 TV ultarsonography 와 CA125통한 screening이 추천되기도 한다. 최근 제시되어지는 recommendation은 다음과 같다.
(ㄱ) 생식능보존을 원하는 여성은 6개월마다 질식초음파를 시행하여야 하며, 더 이상의 애를 원치 않으면 prophylactic oophorectomy가 고려되어져야한다. 비록 protective effect는 명확치 않으나, 애를 갖기 전의 젊은 여자에게는 OC를 사용할 수 있다.
(ㄴ) Familial ovarian or hereditary breast/ovarian cancer syndrome 가족력이 있는 여성에서 더 이상의 임신을 원치 않으면 prophylactic BSO를 시행해야한다. 환자에게 수술후에 위험성이 완전히 없어지는 것이 아니며, peritoneal carcinomas가 종종 BSO후에 생길 수있음을 설명하여야한다.
(ㄷ) Lynch II syndrome가족력이 있는 여성에서도 위와같이 치료되어져야 하며, 첨가하여 주기적인 screening mammography, colonoscopy, endometrial biopsy가 행해져야한다.
7. epithelial ovarian cancer의 증상 및 징후
① 증상
(ㄱ) 대개의 환자들은 장기간 동안 증상이 없다. 증상이 있다하더라도 종종 모호하며 특이적이지 못하다.
(ㄴ) Early stage : Premenopause인 경우 환자는 irregular menses를 경험할 수도 있으며, 만약 종괴가 방광 혹은 직장을 압박하면 빈뇨나 변비를 호소하기도한다. 종종 lower abdominal distention, pressure, dyspareunia같은 pain을 호소하기도 한다. Rupture or torsion등에 의한 급성 증상은 흔치않다.
(ㄷ) Advanced stage : 대개의 경우 ascites, omental metastasis, bowel metastasis등과 연관된 증상을 보이는데, abdominal distention, bloating, constipation, nausea, anorexia, early satiety등이 그것이다. Postmenopausal에서는 vaginal bleeding이 생길 수있음에 비해 premenoapausal인 경우는 irregular or heavy menses를 호소할 수있다.
② 징후
(ㄱ) 가장 중요한 sign은 신체검사에서 골반종괴가 존재하는 것이다. Solid,irregular, fixed pelvic mass는 malignancy를 강하게 시사한다. 게다가 상복부 종괴 나 복수가 존재하면 진단은 더욱 확실해진다. 종종 환자가 복부증상을 호소하기 때문에 pelvic exam을 하지 않을 수있으며, 종괴를 놓칠 수있다.
(ㄴ) 폐경 후 적어도 1년이 지난 여성의 난소는 위축되고 만져지지 않는다. 만약 이러한 여성에서 palpable pelvic mass가 존재할 시는 악성을 고려해야하는데 이를 postmenopausal palpable ovary syndrome이라 불려왔다. 하지만 폐경 후여성에서 5cm미만의 palpable mass가 있을 시 단 3%만이 malignancy였다는 보고도 있다.
8. epithelial ovarian cancer의 진단 및 수술전 검사
① Serum CA 125가 양성종괴와 악성종괴의 감별에 도움을 준다.
(ㄱ) Postmenopausal women에서 난소종괴가 있으면서 CA125>95U/ml인 경우 96% positive value for malignancy보인다.
(ㄴ) Premenopuasal women에서는 ES, PID, myoma같은 흔한 benign condition에서도 CA125가 증가할 수있기 때문에 Specificity가 낮다.
② Premonopausal woman에서 난소종괴가 있으나 mobile, cystic, unilateral, regular contour를 보이는 경우 2개월 간격을 넘지않게 주기적으로 observation하는 것이 reasonble하며, OC통한 Hormone suppression이 사용되어질 수있다. 만약 종괴가 neoplastic하지 않다면 regress해야하며, 만약 regress하지 않거나 크기가 커지면 neoplastic임을 가정하며 수술적으로 제거되어져야한다.
③ 병변의 크기도 중요하여, 8cm을 초과하는 cystic mass는 neoplastic 가능성이 높다. 악성을 시사하는 소견 즉 predominantly solid, relatively fixed, irregular shaped할시는 laparotomy를 시행해야한다.
④ 진단은 exploratory laparotomy가 필요하며 수술전에는 일상적인 피검사외에도 chest x-ray, IVP를 시행해야 한다.abdominal and pelvic CT, or MRI는 definite pelvic mass가 존재할 시는 필요치않다. 하지만 복수가 있으면서 pelvic mass가 없을시는 liver or pancreatic tumors를 찾기위한 CT or MRI가 필요하다. 전이에 의한 증상이 있지 않는한 Liver-spleen scans, bone scans, brain scans은 불필요하다.
⑤ 45세 초과하는 환자에서는 primary colon cancer에 의한 난소전이를 R/O하기 위한 barium enema 나 colonoscopy가 적응이 된다. 이러한 검사는 stool에서 occult blood가 있거나 장폐쇄의 증거가 있는 환자에게서는 반드시 시행되어야한다. 증상이 있을 시는 upper G-I series or gastroscopy가 적응이 된다. Breast mass가 있을 시는 bilateral mammography가 적응이되는데 이는 종종 primary breast cancer가 난소로 전이하여 primary ovarian cancer로오인될 수있기 때문이다.
⑥ 비록 ovarian cancer detection에서의 가치는 매우 제한적이나 cervical cytology가 반드시 시행되어야한다. Irregular menses or postmenopausal vaginal bleeding보이는 환자는 반드시 endometrial biopsy and endocervical curettage를 시행하여 난소전이를 가지는 uterine or endometrial cancer의 존재를 R/O해야한다.
9. Ovarian epithelial cancers의 spread pattern
주로는 복강내로의 exfoliation, lymphatic dissemination, hematogenous spread보인다.
① Transcoelomic
(ㄱ) 가장 흔한 초기 dissemination양상은 cancer cell의 exfoliation이며, peritoneal cavity surface따라 implant한다. 이경우 주로 복수의 순회경로를 따르는데 복수는 호흡에 의해 pelvis, up the paracolic gutters(특히 오른쪽), along the intestinal mesenteries, to the right hemidiaphragm로 움직인다.
(ㄴ) 따라서 전이는 전형적으로 posterior culdesac, paracolic gutters, right hemidiaphragm, liver capsule the peritoneal surface of the intestines and their mesenteries , omentum에서 주로 생긴다.
(ㄷ) Intestinal lumen을 involve하지는 않으나 점차적으로 bowel loops를 교착시켜 functional intestinal obstruction야기한다. 이를 carcinomatous ileus라 한다.
② Lymphatic
(ㄱ) Advanced disease인 경우 lymphatic 통해 pelvis and para-aortic lymph node로 dissemination되는 것은 흔하다. Diaphragm의 림프관 및 후복막림프절 통해서 diaphragm위로 전이될 수있으며 특히 supraclavicular lymph nodes로간다.
(ㄴ) Stage III의 경우 78%에서 Pelvic nodes로의 전이를 보였으며, para-aortic nodes로의 전이는 stage I은 18%, II 20%, III 42%, IV 67%였다.
③ Hematogenous : 흔치는 않으나 lung and liver같은 vital organ으로의 전이는 2-3%에서 발생한다. 진단당시 diaphragm위에 병변을 가진 환자는 right pleural effusion가진다.
10. ovarian epithelial cancer의 예후 인자
① Pathologic factors
(ㄱ) morphology and histologic pattern(architecture and grade포함)가 중요한 예후 인자다. Histologic type이 중요한 예후인자로 여겨져오지 않았으나 최근 clear cell ca가 다른 types보다 예후가 나쁘다고 보고 되었다.
(ㄴ) Histologic grade가 중요한 예후인자로 여겨지나 관찰자마다 많은 차이를 보이기 때문에 그 가치는 아직 정립되지 않았다.
② Biologic factors
(ㄱ) flow cytometry를 사용한 결과 ovarian cancer는 흔히 aneuploid보였으며, 더 나아가서 FIGO stage와 Ploid사이에는 연관성이 있었다. 즉 low-stage cancers는 diploid경향이, high-stage cancer는 aneuploid경향이 있었다. Diploid tumors 가진 환자가 aneuploid환자보다 의미있게 median survival 이 길었다.(5년: 1년) 많은 multivariate analysis에 의하면 ploidy가 independent prognostis variable이며 one of the most significant predictors of survival이다.
(ㄴ) 60개 이상의 proto-oncogenes이 확인되었다. 한연구에 의하면 HER-2/neu oncogene은 epithelial ova ca의 약 30%에서 expressed되며 예후가 나쁘다고 하며, 또다른 연구에의하면 HER-2/neu expression의 overall incidence는 약 11%였으며 따라서 예후인자로서의 가치는 명학치 않다고 하였다.
③ Clinical factors
(ㄱ) stage에 더하여, the extent of residual disease after primary surgery, the volume of ascites, patient age, performance scale등이 모두가 independent prognostic variables이다.
(ㄴ) Stage I 환자에서 Tumor grade and dense adherence to the pelvic peritoneum이 예후에 의미있게 나쁜 영향을 미쳤으며, 반면에 intraoperative tumor spillage or rupture는 그렇지 않았다.
(ㄷ) Ovarian cancer가 수술중에 rupture or spillage되는 것은 예후를 악화시키지 않는 반면 수술전에 이미 rupture된 경우라면 나쁜 예후를 보인다.
11. ovarian epithelial cancers의 Staging
Table 33.2
FIGO stage는 surgicall exploration에 기초를 두고 있으며, 이러한 surgical staging이 향우 치료를 결정짓기 때문에 매우 중요하다.
12. surgical staging의 technique
① 수술전에 malignancy가 의심되었던 경우 상복부로의 접근이 더쉬운 midline or paramedian abdominal incision이 추천된다. Transverse incision을 통한 수술중 예상치 못하게 malignancy가 발견된 경우라면 rectus muscle를 자르거나 치골에서 떼내줌으로써 상복부로의 접근을 용이하게 하는데 이것이 충분치 않을 시는 피부절개를 한쪽으로 연장하여 J 모양으로 절개해준다.
② 난소종양은 가능한 intact한 상태로 제거하여 동결절편을 시행한다. 만약 악성이면 surgical staging을 다음 단계에 따라 시행한다.
(ㄱ) 어떠한 free fluid(특히 cul-de-sac)도 cytologic evaluation해야한다.
(ㄴ) Free fluid가 없을 시는 50-100ml saline을 pelvic cul-de-sac, each paracolic gutter, beneath each diaphragm에 instilling and recovering하여 cytology 내보낸다.
(ㄷ) All intra-abdominal surfaces and viscera를 철저히 조사한다. 이때 시계방향으로 cecum에서 시작하여 paracolic gutter-> ascending colon to the right kidney->liver and GB->right hemidiaphragm->the entrance to the lesser sac at the paraaortic area->across the transverse colon to the left hemidiaphragm-> down the left gutterand descending colon to the rectosignmoid colon로 조사하게된다. Small intestine and its mesentery를 Treitz ligament에서 cecum까지 조사한다.
(ㄹ) 복막에 있는 어떠한 의심스러운 부위나 유착은 biopsy되어야 한다. 만약 disease evidence가 없을시는 여러 부위에서 biopsies를 시행하는데, cul-de-sac, both paracolic gutters, peritoneum over the bladder, intestinal mesenteries에서 biopsy시행한다.
(ㅁ) Diaphragm을 biopsy혹은 scraping with a tongue depressor방법으로 sampling하여야하며, cytology위한 sample도 확보하여야한다.
(ㅂ) Omentum을 transverse colon으로 부터 절단하는데 이를 infracolic omentectomy라 한다.우선 greater omentum의 underside에서 시작하는데 transverse colon으로부터 a few millimeters떨어져서 peritoneum을 절개한다. Gastroepiploic vessels branches를 잡고 결찰하고 잘라준다. Infracolic omentum feeding하는 모든 작은 혈관들도 위와같이 해준다. Gastrocolic ligament은 정상이라면 절단될 필요없다.
(ㅅ) Pelvic and para-aortic nodes를 evalutation하기 위해 retroperitoneal spaces를 조사한다. Enlarged nodes는 제거되어서 동결절편시행한다. 만약 어떠한 전이도 없다면 formal pelvic lymphadenectomy가 시행되어야한다.
13. surgical staging의 중요성
① Pelvis에 국한 되어있다고 여겨지는 stage I,II환자들에서 occult metastasis가 diaphragm biopsy에서는 7.3%, omentum에서는 8.6%, pelvic lymph nodes에서는 5.9%, aortic lymph nodes에서는 18.1%, peritoneal washing에서는 26.4%가 발견된다.
② Histologic grade가 occult metastasis의 significant predictor다.즉 primary surgical staging에서 grade I이었던 경우 16%에서, grade II였던 경우 34%, grade III였던 경우 additional surgical staging에 의해 upstaged된다.
1. epithelial ovarian cancer의 기원
Ovarian cancer의 약 90%가 coelomic epithelium or mesothelium에서 기인한다.이러한 cells들은 primitive mesoderm의 산물로서 metaplasia를 거칠 수 있다. Neoplastic transformation은 유전적 소인이 있거나 oncogenic agent에 노출되었을 경우에 생긴다.
2. Borderline epithelial ovarian tumor
① 오랫동안 난소에 국한되며 주로 premenopausal women에서 발생하며 예후가 매우좋다. 난소암이 50-70세 사이의 여성에서 주로 발생하는 것에 반하여 borderline tumor는 가장 흔하게는 30-50세사이에서 발생한다.
② Metastasis는 흔치않으나 발생할 수도 있다. 이경우 noninvasive or invasive forms으로 나뉘며, invasive form인 경우 복강내에서 진행 및 증식하여 장폐쇄와 사망을 초래할 수도 있다.
③ Borderline tumor의 진단기준은 다음과 같다
(ㄱ) Epithelial proliferation with papillary formation and psedostratification
(ㄴ) Nuclear atypia and increased mitotic activity
(ㄷ) Absence of true stromal invasion ( 즉 without tissue destruction)
④ 강조되어야 할 사항은 bordeline tumor의 20-25%가 난소를 벗어나서 퍼진다는 것이며, 이경우 peritoneal implants는 well-differentiated carcinoma와 구분이 어려울 수 있다. 이 경우 진단은 primary tumor의 조직학적 검사에 의하는데, invasive cancer에서는 stromal invasion이 보인다. Borderline에서도 microinvasion이 드물게 보고된바는 있다.
3. epithelial ovarian cancer의 pathology
Table 33.1
75%가 serous histologic type, mucinous(20%), endometrioid(2%), clear cell(<1%), Brenner(<1%), undifferentiated carcinomas(<1%)
① serous tumors
(ㄱ) borderline serous tumors
l 약 10%를 차지하며 50%가 40세 이전에 발생한다. Serous boderline가지는 환자의 40%에서 extraovarian implants가지며 이중 40%가 결국 사망한다. 복강을 벗어난 전이는 예외적이며, 장폐쇄에 의한 사망이 있을 수있다.
l 조직학적으로 invasive and noninvasive로 나뉠 수있으며, non invasive implants환자 50명중 3명이 사망한 것에비해, invasive 환자 6명중 4명이 사망했다는 보고가 있었다.
(ㄴ) Malignant serous tumors
l Tumor grade가 확인되어야한다. Well-differentiated인 경우는 papillary and glandular structures가 predominant하며 HFP당 0-2개의 mitosis를 보인다. Poorly differentiated의 경우는 solid sheets of cells, nuclear pleomorphism을 보이며 HPF당 대개 2-3개의 mitoses를 보인다. Moderately differentiated는 위 2가지의 중간모습을 띈다.
l 80%의 serous carcinomas에서 calcified psammoma bodies가 발견된다.
② Mucinous tumors : primary epithelial ovarian tumor의 8-10%를 차지하며 mucin secreting epithelium으로 lining되어있고, 매우 크기가 커질 수있어서 복강전체를 차지할 수도 있다.
(ㄱ) Borderline mucinous tumors : 이는 이해할 수없는 수수께끼 같은 tumor로서 주로 endocervical mucus-secreting cells로 구성되며, intestinal, serous, endometrioid epithelial foci를 보일 수있다. Bordeline serous tumor에서는 각각의 section마다 균일한 모습을 보이나 mucinous tumor에서는 그렇지 못하다. 즉 well-diffentiated section에 인접하여 poorly differentiated focus가 있을 수있다.따라서 가장 의미있는 anaplastic alteration을 확인하기 위해 많은 sections을 검사하는 것이중요하다.
(ㄴ) Malignant mucinous carcinomas
l papillary proliferations이 serous tumors에서 만큼흔하지는 않으나, 이러한 모습이 atypical proliferation의 기본적인 증거이며, mucinous carinoma에서 mitotic activity를 가장 정확히 확인 할 수있게 해준다.
l 8-10%에서는 양측성으로 발생하며, 95-98%가 intraovarian이다. 5-10%는 Benign mucinous cysts로부터 발생한다.
l 대부분에서 intestinal type cells을 포함하기 때문에 조직학적 소견만 가지고는 G-I tract으로부터의 metastatic carcinoma와 구분이 어렵다. Primary ovarian neoplasms이 bowel serosa를 involve하는 것은 흔하나 bowel mucosa로 전이되는 것은 rare하다. 반면에 G-I tract origin인 경우는 vascular lymphatic spread통한 direct extension에 의해 ovary involve가 흔하다.
(ㄷ) Pseudomyxoma peritonei: psedomyxoma peritonei의 경우 neoplastic epithelium은 상당량의 gelatinous mucinous material을 분비한다. 이는 가장 흔하게는 ovarian mucinous carcinoma, a mucocele of the appendix, well-differentiated colon carcinoma의 이차적으로 생긴다.
③ Endometrioid tumors
(ㄱ) Epithelial tumors의 6-8%를 차지하며, endometriosis에서 보이는 모든 소견을 보인다. Sampson은 ovarian adenocarcinoma의 어떤 예가 endometriosis에서 생겼다고 하였는데, 그의 기준에 의하면 typical benigh ES가 adenocarcinoma와 연관하여 발견되어야 하며, 둘사이의 transition이 확인되어야한다고하였다. 이러한 기준에 맞는 adenocarcinoma는 exellent prognosis를 보인다. Ovarian adenoca에서도 uterine adenoca에서와 비슷하게 약 50%에서 squamous component를 보인다.endometriosis의 malignant potential은 매우 낮으며, 이경우 양성병변의 특징인hemorrhagic foci를 보일 수있다. 대개 serous or mucinous carcinoma만큼 크지는 않다.
(ㄴ) Borderline endometrioid tumors : tumors는 endometial polyp or complex endometrial hyperplasia with crowding of glands를 닮을 수있다. 어떤 borderline tumor는 prominent fibromatous component를 가지는데 이 경우 adenofibroma라 한다.
(ㄷ) Malignant endometrioid carcinomas
l Adenocarcinoma with benign-appearing squamous metaplasis의 경우 excellent prognosis보인다.
l 반면에 mixed adenosquamous carcinomas환자는 매우 낮은 생존율을 보인다.
(ㄹ) Multifocal disease :
l ovarian endometrioid tumors는 종종 endometrium에 비슷한 병변을 보인다.이러한 multifical disease를 확인하는 것은 중요한데 가령 uterus에서 ovary로 전이된 경우 30-40%의 5년 생존율을 보이는 것에 반해 synchronous multifocal disease갖는 환자는 75-80%의 5년생존율을 보이기 때문이다.
l 조직학적으로 endometrium and ovarian tumor가 차이를 보일시는 가장 가능성이 있기는 이 두종양은 두개의 다른 primary lesions이다. 만약 그 둘이 비슷한 소견을 보이며, well-differentiated이고, 단지 superficial invasion만을 보일시는 endometrial tumors는 separated primary tumor로 간주될 수있다.
④ Clear cell(mesonephroid) tumors : 모든 난소종양에서 차지하는 비율은 약 3%정도다.
(ㄱ) 임상적으로 hypercalcemia or hyperpyrexia와 관련되는 가장 흔한 난소 종양이며, 대개의 그런 경우 metastatic disease와 연관된다. 대개 단측성이며 난소를 벗어나서 extention하지않는 한 smooth surface를 보인다. Cystic and solid components가 흔히 연관된다.
(ㄴ) Malignant clear cell carcinomas: 기본적인 조직학적 소견은 tubulocystic , papillary, solid하며 구성은 clear cells and hobnail cells이다. Focal areas of endometriosis and endimetrioid carcinoma 가 종종 생길 수있다. 조직학적으로는 DES에 노출되어 젋은 여성의 uterus or vagina에서 보이는 clear cell ca와 동일하다.
⑤ Brenner Tumors
(ㄱ) Borderline Brenner tumor : epithelium은 stroma를 침범하지 않는다.
l 어떤 저자들은 방광의 low-grade papillary transitional cell carcinoma를 닮은 경우를 proliferating tumors라하고, higer grade of transitional cell carcinoma in situ를 borderline malignant Brenner tumors라고 다시 분류하기도 한다.
(ㄴ) Malignant Brenner tumor: 드물고, benign Brenner tumors가 invasive transitional cells 와 공존하거나 혹은 다른 carcinoma와 공존하는 경우를 말한다. Tissue infiltiltration에 의해 destruction이 있게 된다.
(ㄷ) Transitional cell tumors
l recongnizable Brenner tumor가 없이 방광에서 생기는 transitional cell carcinoma를 닮은 경우를 ovarian transitional cell carcinoma라 한다. 이러한 tumor가 50%이상의 transitional cell carcinoma를 포함하면 항암치료에 더욱 sensitive하며, 다른 poorly diffentiated ovarian carcinom보다 예후가 좋다.
l Transitional cell tumors가 malignant Brenner tumor와 다른점은 그들이 종종 더욱 advanced disease에서 발견되고, 따라서 생존율이 더 나쁘다는 것이다.
⑥ Undifferentiated Carcinoma : large cell types과 small cell type을 포함한다. Small cell type은 주로 젊은 여성에서 발생하며 hypercalcemia를 보일수 있고, immunohistochemical stains에 의해 lymphoma, leukemia, sarcoma등과 감별할 수있다.
⑦ Mesotheliomas
(ㄱ) peritoneal malignant mesotheliomas는 four categories로 분류된다.
l Fibrosarcomatous
l Tubopapillary(papillary-alveolar)
l Carcinomatous
l mixed
(ㄴ) 이러한 병변들은 multiple intraperitoneal masses로 나타나며 양성질환 때문에 Hysterectomy with BSO시행한 후에 생길 수있다. Malignant mesotheliomas는 ovarian tumor implants and primary peritoneal mullerian neoplasms과 감별되어야 한다.
⑧ Peritoneal carcinomas : peritoneum의 malignant transformation을 primary peritoneal carcinomas or primary peritoneal papillary serous carcinoma라 한다.
(ㄱ) 임상적으로 ovarian carcinoma와 비슷하며, 수술시에 난소 표면에 microscopic or macroscopic cancer가 있으면서 상복부 특히 omentum에 extensive disease가 있을 수있다.
(ㄴ) Primary peritoneal tumor는 primary ovarian serous tumors와 감별이 매우 어려울 수있다. borderline serous peritoneal tumors and serous peritoneal carcinomas의 어떤 경우에서는 난소는 정상이거나 minimally involved되고, 종양이 주로 uterosacral ligments, pelvic peritoneum, omentum을 predominantly affect할 수 있다.
(ㄷ) Borderline serous peritoneal tumors의 overall survival은 excellent하며, ovarian borderline serous tumors와 견줄만하다. 즉 38명의 borderline serous peritoneal tumor환자중 32명은 no persistent disease, 4명은 재발후 resection에 의해 잘지냈으며, 한명만이 invasive serous carcinoma로진행되었으며, 한명이 종양에 의해 사망했다.
(ㄹ) peritoneal serous carcinomas는 moderately to poorly differentiated serous ovarian carcinoma의 모습을 보이며, primary peritoneal endometrioid carcinoma는 less common하다.
4. ovarian cancer의 발생연령
① Epithelial ovarian cancers의 80%이상이 postmenopausal women에서 생기며, peak age는 62세다. 45세 이전에는 비교적 흔치 않다.
② Epithelial ovarian cancer의 1%미만은 21세 이전에 생기며, 이중 2/3가 germ cell tumors다.
③ Postmenopausal women에서 생기는 ovarian neoplasm의 30%가 malignancy임에 반하여 premenopausal women인 경우는 단지 약 7%만이 malignancy다.
5. ovarian cancer screening
① Transvaginal ultrasonography : early ovarian cancer detection에 95%가 넘는 sensitivity를 보인다.
② CA 125 : stage I disease의 50%, stage II disease의 60%를 detection할 수있다. CA125의 specificity는 TV ultrasonography와 같이 사용되거나 반복하여 시간에 걸쳐 F/U되면 향상될 수있다.
③ CA125와 Transvaginal ultrasonography의 false-positive results를 고려한다면, 특히 premenopausal women에서는 이러한 검사들은 cost-effectiveness가 없으며, 따라서 ovarian cancer screening을 위해서 routine하게사용되어서는 안된다.
6. epithelial ovarian cancer의 genetic risk
Ovarian ca의 life time risk는 약 1.4%이며 가족력이 있는 경우 더 높다. 하지만 familial or hereditary pattern은 겨우 5%미만의 malignancy만을 설명해줄 수있으며, 대부분은 sporadic하게생긴다.
① Site-Specific Familial Ovarian Cancer : 가족력이 있는 경우 epithelial ovarian cancer risk가 더 높다. 가족력이 없을 경우 peak age가 약 61세 인것에 비해 가족력이 있을 시는 그보다 약 10년 정도 일찍 생기며, first-or sencond-degree relative가 50세 이전에 epithelial ov.ca를 보였다면 affected gene을 가질 가능성이 매우 높다.
(ㄱ) First-degree relative(mother, sister or daughter)중 2명이 epithelial ov.ca인 경우 female first-degree relative가 affected gene을 가질 경우는 50%정도로 높고, autosomal dominant mode와 일치한다.
(ㄴ) First-degree relative한명, 그리고 second-degree relative(grandmother, aunt, first cousin, or granddaughter)중 한명이 epithelial ov.ca보일시에도 affected gene을 가질 risk가 높다. 이 경우 relative risk는 가족력이 없는 경우에 비해서 3-10배 높다.
(ㄷ) First-degree relative중 한명만이 epithelial ov.ca인 경우 affected gene을 가질 risk는 약간 증가하며, relative risk는 2-4배 높다.
② Breast/Ovarian Familial Cancer Syndrome : first-or second-degree relative에서 combination of epithelial ovarian and breast cancer가 존재할시는 이 증후군이 가족에 존재할 수있다. 이런 증후군이있을 시는 젊은 나이에 종양을 보이며, 유방암은 양측성일 수있다.
(ㄱ) 만약 first-degree relative중 2명이 affected되면 ovarian cancer의 relative risk가 일반인보다 2-4배 높다. Primary history of breast cancer 보이는 여성은 subsequent ovarian cancer incidence가 2배증가한다.
(ㄴ) Breast/ovarian syndrome과 연관되는 gene locus는 17q chromosome에 위치하며 BRCA 1 gene이다. BRCA 1 mutation은 1/800-1000꼴로 발생하며, 이러한 mutation을 가진 여성은 cumulative life time risk가 breast cancer는 85-90%, ovarian cancer는 50%다.
③ Lynch II Syndrome (hereditary nonpolyposis colon cancer, or HNPCC): 이는 multiple adenocarcinomas를 포함하는데, familial colon cancer(known as the Lynch I syndrome)및 ovarian, endometrial, breast cancers의 high rate, 그리고 G-I and G-U system의 malignancies의 combination을 보인다.이런 가족력을 가진 여성에서 epithelial ovarian cancer risk는 firsr-and secone-degree relatives의 affected frequency에 의존하나, 대개 일반인보다는 적어도 3배의 relative risk보인다.
④ 위의 모든 syndrome의 경우에 여성에서 BRCA1 gene mutation이 있는지를 검사하는 것이 위험성이 있는 여성을 알아내는데 중요한 역할을 할 수있으며, risk를 더 정확히 결정하기 위해서는 가족력을 적어도 3대에 걸처 평가하여야 한다. Epithelial ovarian cancer의 Strong family history있는 여성의 care는 그녀의 나이 , 생식계획, 위험성의 정도등을 고려해서 결정된다. 이러한 위험군에서는 TV ultarsonography 와 CA125통한 screening이 추천되기도 한다. 최근 제시되어지는 recommendation은 다음과 같다.
(ㄱ) 생식능보존을 원하는 여성은 6개월마다 질식초음파를 시행하여야 하며, 더 이상의 애를 원치 않으면 prophylactic oophorectomy가 고려되어져야한다. 비록 protective effect는 명확치 않으나, 애를 갖기 전의 젊은 여자에게는 OC를 사용할 수 있다.
(ㄴ) Familial ovarian or hereditary breast/ovarian cancer syndrome 가족력이 있는 여성에서 더 이상의 임신을 원치 않으면 prophylactic BSO를 시행해야한다. 환자에게 수술후에 위험성이 완전히 없어지는 것이 아니며, peritoneal carcinomas가 종종 BSO후에 생길 수있음을 설명하여야한다.
(ㄷ) Lynch II syndrome가족력이 있는 여성에서도 위와같이 치료되어져야 하며, 첨가하여 주기적인 screening mammography, colonoscopy, endometrial biopsy가 행해져야한다.
7. epithelial ovarian cancer의 증상 및 징후
① 증상
(ㄱ) 대개의 환자들은 장기간 동안 증상이 없다. 증상이 있다하더라도 종종 모호하며 특이적이지 못하다.
(ㄴ) Early stage : Premenopause인 경우 환자는 irregular menses를 경험할 수도 있으며, 만약 종괴가 방광 혹은 직장을 압박하면 빈뇨나 변비를 호소하기도한다. 종종 lower abdominal distention, pressure, dyspareunia같은 pain을 호소하기도 한다. Rupture or torsion등에 의한 급성 증상은 흔치않다.
(ㄷ) Advanced stage : 대개의 경우 ascites, omental metastasis, bowel metastasis등과 연관된 증상을 보이는데, abdominal distention, bloating, constipation, nausea, anorexia, early satiety등이 그것이다. Postmenopausal에서는 vaginal bleeding이 생길 수있음에 비해 premenoapausal인 경우는 irregular or heavy menses를 호소할 수있다.
② 징후
(ㄱ) 가장 중요한 sign은 신체검사에서 골반종괴가 존재하는 것이다. Solid,irregular, fixed pelvic mass는 malignancy를 강하게 시사한다. 게다가 상복부 종괴 나 복수가 존재하면 진단은 더욱 확실해진다. 종종 환자가 복부증상을 호소하기 때문에 pelvic exam을 하지 않을 수있으며, 종괴를 놓칠 수있다.
(ㄴ) 폐경 후 적어도 1년이 지난 여성의 난소는 위축되고 만져지지 않는다. 만약 이러한 여성에서 palpable pelvic mass가 존재할 시는 악성을 고려해야하는데 이를 postmenopausal palpable ovary syndrome이라 불려왔다. 하지만 폐경 후여성에서 5cm미만의 palpable mass가 있을 시 단 3%만이 malignancy였다는 보고도 있다.
8. epithelial ovarian cancer의 진단 및 수술전 검사
① Serum CA 125가 양성종괴와 악성종괴의 감별에 도움을 준다.
(ㄱ) Postmenopausal women에서 난소종괴가 있으면서 CA125>95U/ml인 경우 96% positive value for malignancy보인다.
(ㄴ) Premenopuasal women에서는 ES, PID, myoma같은 흔한 benign condition에서도 CA125가 증가할 수있기 때문에 Specificity가 낮다.
② Premonopausal woman에서 난소종괴가 있으나 mobile, cystic, unilateral, regular contour를 보이는 경우 2개월 간격을 넘지않게 주기적으로 observation하는 것이 reasonble하며, OC통한 Hormone suppression이 사용되어질 수있다. 만약 종괴가 neoplastic하지 않다면 regress해야하며, 만약 regress하지 않거나 크기가 커지면 neoplastic임을 가정하며 수술적으로 제거되어져야한다.
③ 병변의 크기도 중요하여, 8cm을 초과하는 cystic mass는 neoplastic 가능성이 높다. 악성을 시사하는 소견 즉 predominantly solid, relatively fixed, irregular shaped할시는 laparotomy를 시행해야한다.
④ 진단은 exploratory laparotomy가 필요하며 수술전에는 일상적인 피검사외에도 chest x-ray, IVP를 시행해야 한다.abdominal and pelvic CT, or MRI는 definite pelvic mass가 존재할 시는 필요치않다. 하지만 복수가 있으면서 pelvic mass가 없을시는 liver or pancreatic tumors를 찾기위한 CT or MRI가 필요하다. 전이에 의한 증상이 있지 않는한 Liver-spleen scans, bone scans, brain scans은 불필요하다.
⑤ 45세 초과하는 환자에서는 primary colon cancer에 의한 난소전이를 R/O하기 위한 barium enema 나 colonoscopy가 적응이 된다. 이러한 검사는 stool에서 occult blood가 있거나 장폐쇄의 증거가 있는 환자에게서는 반드시 시행되어야한다. 증상이 있을 시는 upper G-I series or gastroscopy가 적응이 된다. Breast mass가 있을 시는 bilateral mammography가 적응이되는데 이는 종종 primary breast cancer가 난소로 전이하여 primary ovarian cancer로오인될 수있기 때문이다.
⑥ 비록 ovarian cancer detection에서의 가치는 매우 제한적이나 cervical cytology가 반드시 시행되어야한다. Irregular menses or postmenopausal vaginal bleeding보이는 환자는 반드시 endometrial biopsy and endocervical curettage를 시행하여 난소전이를 가지는 uterine or endometrial cancer의 존재를 R/O해야한다.
9. Ovarian epithelial cancers의 spread pattern
주로는 복강내로의 exfoliation, lymphatic dissemination, hematogenous spread보인다.
① Transcoelomic
(ㄱ) 가장 흔한 초기 dissemination양상은 cancer cell의 exfoliation이며, peritoneal cavity surface따라 implant한다. 이경우 주로 복수의 순회경로를 따르는데 복수는 호흡에 의해 pelvis, up the paracolic gutters(특히 오른쪽), along the intestinal mesenteries, to the right hemidiaphragm로 움직인다.
(ㄴ) 따라서 전이는 전형적으로 posterior culdesac, paracolic gutters, right hemidiaphragm, liver capsule the peritoneal surface of the intestines and their mesenteries , omentum에서 주로 생긴다.
(ㄷ) Intestinal lumen을 involve하지는 않으나 점차적으로 bowel loops를 교착시켜 functional intestinal obstruction야기한다. 이를 carcinomatous ileus라 한다.
② Lymphatic
(ㄱ) Advanced disease인 경우 lymphatic 통해 pelvis and para-aortic lymph node로 dissemination되는 것은 흔하다. Diaphragm의 림프관 및 후복막림프절 통해서 diaphragm위로 전이될 수있으며 특히 supraclavicular lymph nodes로간다.
(ㄴ) Stage III의 경우 78%에서 Pelvic nodes로의 전이를 보였으며, para-aortic nodes로의 전이는 stage I은 18%, II 20%, III 42%, IV 67%였다.
③ Hematogenous : 흔치는 않으나 lung and liver같은 vital organ으로의 전이는 2-3%에서 발생한다. 진단당시 diaphragm위에 병변을 가진 환자는 right pleural effusion가진다.
10. ovarian epithelial cancer의 예후 인자
① Pathologic factors
(ㄱ) morphology and histologic pattern(architecture and grade포함)가 중요한 예후 인자다. Histologic type이 중요한 예후인자로 여겨져오지 않았으나 최근 clear cell ca가 다른 types보다 예후가 나쁘다고 보고 되었다.
(ㄴ) Histologic grade가 중요한 예후인자로 여겨지나 관찰자마다 많은 차이를 보이기 때문에 그 가치는 아직 정립되지 않았다.
② Biologic factors
(ㄱ) flow cytometry를 사용한 결과 ovarian cancer는 흔히 aneuploid보였으며, 더 나아가서 FIGO stage와 Ploid사이에는 연관성이 있었다. 즉 low-stage cancers는 diploid경향이, high-stage cancer는 aneuploid경향이 있었다. Diploid tumors 가진 환자가 aneuploid환자보다 의미있게 median survival 이 길었다.(5년: 1년) 많은 multivariate analysis에 의하면 ploidy가 independent prognostis variable이며 one of the most significant predictors of survival이다.
(ㄴ) 60개 이상의 proto-oncogenes이 확인되었다. 한연구에 의하면 HER-2/neu oncogene은 epithelial ova ca의 약 30%에서 expressed되며 예후가 나쁘다고 하며, 또다른 연구에의하면 HER-2/neu expression의 overall incidence는 약 11%였으며 따라서 예후인자로서의 가치는 명학치 않다고 하였다.
③ Clinical factors
(ㄱ) stage에 더하여, the extent of residual disease after primary surgery, the volume of ascites, patient age, performance scale등이 모두가 independent prognostic variables이다.
(ㄴ) Stage I 환자에서 Tumor grade and dense adherence to the pelvic peritoneum이 예후에 의미있게 나쁜 영향을 미쳤으며, 반면에 intraoperative tumor spillage or rupture는 그렇지 않았다.
(ㄷ) Ovarian cancer가 수술중에 rupture or spillage되는 것은 예후를 악화시키지 않는 반면 수술전에 이미 rupture된 경우라면 나쁜 예후를 보인다.
11. ovarian epithelial cancers의 Staging
Table 33.2
FIGO stage는 surgicall exploration에 기초를 두고 있으며, 이러한 surgical staging이 향우 치료를 결정짓기 때문에 매우 중요하다.
12. surgical staging의 technique
① 수술전에 malignancy가 의심되었던 경우 상복부로의 접근이 더쉬운 midline or paramedian abdominal incision이 추천된다. Transverse incision을 통한 수술중 예상치 못하게 malignancy가 발견된 경우라면 rectus muscle를 자르거나 치골에서 떼내줌으로써 상복부로의 접근을 용이하게 하는데 이것이 충분치 않을 시는 피부절개를 한쪽으로 연장하여 J 모양으로 절개해준다.
② 난소종양은 가능한 intact한 상태로 제거하여 동결절편을 시행한다. 만약 악성이면 surgical staging을 다음 단계에 따라 시행한다.
(ㄱ) 어떠한 free fluid(특히 cul-de-sac)도 cytologic evaluation해야한다.
(ㄴ) Free fluid가 없을 시는 50-100ml saline을 pelvic cul-de-sac, each paracolic gutter, beneath each diaphragm에 instilling and recovering하여 cytology 내보낸다.
(ㄷ) All intra-abdominal surfaces and viscera를 철저히 조사한다. 이때 시계방향으로 cecum에서 시작하여 paracolic gutter-> ascending colon to the right kidney->liver and GB->right hemidiaphragm->the entrance to the lesser sac at the paraaortic area->across the transverse colon to the left hemidiaphragm-> down the left gutterand descending colon to the rectosignmoid colon로 조사하게된다. Small intestine and its mesentery를 Treitz ligament에서 cecum까지 조사한다.
(ㄹ) 복막에 있는 어떠한 의심스러운 부위나 유착은 biopsy되어야 한다. 만약 disease evidence가 없을시는 여러 부위에서 biopsies를 시행하는데, cul-de-sac, both paracolic gutters, peritoneum over the bladder, intestinal mesenteries에서 biopsy시행한다.
(ㅁ) Diaphragm을 biopsy혹은 scraping with a tongue depressor방법으로 sampling하여야하며, cytology위한 sample도 확보하여야한다.
(ㅂ) Omentum을 transverse colon으로 부터 절단하는데 이를 infracolic omentectomy라 한다.우선 greater omentum의 underside에서 시작하는데 transverse colon으로부터 a few millimeters떨어져서 peritoneum을 절개한다. Gastroepiploic vessels branches를 잡고 결찰하고 잘라준다. Infracolic omentum feeding하는 모든 작은 혈관들도 위와같이 해준다. Gastrocolic ligament은 정상이라면 절단될 필요없다.
(ㅅ) Pelvic and para-aortic nodes를 evalutation하기 위해 retroperitoneal spaces를 조사한다. Enlarged nodes는 제거되어서 동결절편시행한다. 만약 어떠한 전이도 없다면 formal pelvic lymphadenectomy가 시행되어야한다.
13. surgical staging의 중요성
① Pelvis에 국한 되어있다고 여겨지는 stage I,II환자들에서 occult metastasis가 diaphragm biopsy에서는 7.3%, omentum에서는 8.6%, pelvic lymph nodes에서는 5.9%, aortic lymph nodes에서는 18.1%, peritoneal washing에서는 26.4%가 발견된다.
② Histologic grade가 occult metastasis의 significant predictor다.즉 primary surgical staging에서 grade I이었던 경우 16%에서, grade II였던 경우 34%, grade III였던 경우 additional surgical staging에 의해 upstaged된다.