Chap 105. Iron deficiency and other hypoproliferative anemias

normocytic and normochromic red cell + 비정상적으로 낮은 reticulocyte

response(reticulocyte index < 2.5)를 보이는 빈혈을 hypoproliferative anemia라 한다.

이러한 범주에는

i) early iron deficiency(hypochromic microcytic red cells이 발생하기 전단계)

ii) acute & chronic inflammation(다양한 malignancy 포함)

iii) renal disease

iv) hypometabolic states가 포함된다.

cf. hypometabolic states: protein malnutrition, endocrine deficiencies, marrow damage

로 인한 빈혈 등)

marrow damage states는 chap. 109에서 언급하기로 한다.

Hypoproliferative anemia가 가장 흔한 빈혈이며 이중에서도 acute & chronic inflammation에

동반된 빈혈이 가장 흔하다. acute & chronic inflammation에 의한 빈혈도 iron deficiency

처럼 부분적으로는 비정상적 iron metabolism이 동반된다.

I. Iron metabolism

철분은 개개 조직의 필요량이 다르긴 하지만 모든 세포의 기능에 필수적인 인자이다.

동시에 우리몸은 free iron으로부터 자신을 보호해야만 하는데 free iron은 독성이 굉장히

커서 O2나 OH-와 같은 free radical을 생성하는 화학반응을 일으키기 때문이다. 그 결과

필수적인 생리적 기능은 수행하면서 독성은 피하고자 하는 복잡한 기전이 전개된다.

포유동물에서 철분의 중요한 기능은 heme protein의 부분으로서 산소를 운반하는 것이다.

heme protein은 또한 hemoglobin의 한 부분이다. 산소는 근육에 있는 heme protein인

myoglobin에도 결합된다. 철분은 또한 mitochondria에 있는 cytochrome system을 포함한

iron-containing enzymes의 필수적 구성성분이다. 우리몸의 철분분포는 Tab 105-1에 제시

되어 있다.

철분이 없다면 세포는 전자(electron) 이동과 에너지 대사능력을 상실하게 된다. 적혈구에서

헤모글로빈 합성이 손상되어 결국 빈혈이 발생하고, 조직으로의 산소운반이 감소하게 된다.

1. The iron cycle in humans

Fig 105-1에 우리몸속에서 철분교환의 주요경로를 나타내는 개략적 그림이 있다. 철분은

음식에서 흡수되거나 저장철로부터 iron transport protein인 transferrin과 결합한 채로 혈중

으로 유리된다.

transferrin은 2개의 철이 결합할수 있는 자리를 가지고 있는 bilobed glycoprotein인데

monoferric (one iron atom) or diferric(two iron atoms)의 두가지 형태가 있다.

transferrin-bound iron의 반감기는 매우 빨라서 전형적으로는 60-90분정도 된다. transferrin

에 의해 운반되는 철의 대부분은 erythroid marrow로 전달되기 때문에 circulation으로부터의

transferrin-bound iron의 제거 시간은 대부분 plasma iron level과 erythroid marrow activity에

영향을 받는다. erythropoiesis가 자극될 때 erythoid cell pool의 철 요구량은 증가하고,

circulation으로부터의 철분의 제거시간은 감소한다. 철분결핍상황에서의 철의 반감기는 대략

10-15분으로 짧다. Erythroid marow가 억제될 때 plasma iron level은 전형적으로 상승하며,

반감기는 수시간까지 연장된다. 정상적으로 transferrin에 결합된 철의 turnover는 하루 10-20

여회 된다. 정상 혈중 iron level을 80-100 ug/dL라 가정하면 transferrin pool을 통과하는 철의

양은 하루 20-24 mg이나 된다.

iron-carrying transferrin이 marrow erythroid cells의 표면에 있는 특정 transferrin receptors

에 결합할때까지 iron-transferrin complex는 혈중에 순환한다. Diferric transferrin은

transferrin receptor와 가장 강한 친화성을 가진다. 반면 철을 운반하지 않는 transferrin인

apotransferrin은 가장 낮은 친화성을 가진다. 우리 몸속 많은 조직의 세포에서 transferrin

receptor가 발견되는데 모든 세포는 발생과정에서 transferrin receptor를 발현한다. 가장

많은 receptor 수를 가지는 세포는 발생과정에 있는 erythroblast로 세포당 30-40만개의

receptor를 발현한다.

일단 iron-bearing transferrin이 receptor와 반응하면, iron-transferrin-receptor complex는

clathrin으로 둘러싸인 홈으로 들어가 acidic endosome으로 전달된다. 거기서 철은 low pH

상태에서 유리된다.

그때 철은 heme합성을 가능하게 하고, transferrin-receptor complex는 세포표면으로 재순환

된다. transferrin은 혈액으로 다시 유리되고, transferrin receptor는 세포막에 다시 부착한다.

이때 일정량의 transferrin receptor protein은 혈액으로 방출된다. 적혈구 내에서 hemoglobin

합성에 필요한 양 이상의 과다한 철은 저장단백인 apoferritin에 결합하여 ferritin을 형성한다.

이러한 iron exchange mechanism은 transferrin receptor를 발현하는 다른 세포에서도 일어

나는데 특히 liver parenchymal cells에서 그러하다. 철은 hemoglobin으로 합쳐져 새로운 적

혈구로서 골수에서 혈액내로 방출된다. 정상인에서 평균적혈구 수명은 120일이다. 그러므로

매일 적혈구의 0.8-1.0%가 교체된다. 적혈구 수명말기에 RE system의 세포에 노화된 채로

인지되고 RES 세포는 적혈구를 탐식한다. RE cell내에 탐식된 적혈구 내의 hemoglobin은 부

서져 globin과 다른 단백은 amino acid pool로 들어가고, 철은 RE 세포표면으로 되돌아가서

거기서 circulating transferrin에 발현된다. 노화된 적혈구의 철의 회수는 충분하고 빨라서 적

혈구 탐식 10분내에 새로이 재순환된 철이 혈액내에 나타난다. 노화된 적혈구로부터의 철의

재순환은 충분하고 잘 보존되어 안정된 erythropoiesis를 제공한다.

적혈구 1ml당 필수철 1mg이 함유되어 있으므로 성인 적혈구 양을 2L라 가정하면 노화된 적

혈구를 대치하기 위해 필요한 철의 양은 16-20 mg/day가 된다. 매일 적혈구 생산에 부가적으

로 필요한 철은 음식으로 얻어진다. 정상적으로 성인남자의 일일 필수 철 필요량을 위해서는

적어도 1mg의 흡수가 필요하다. 반면 가임기 여성은 평균 1.4mg/d의 흡수가 필요하다. 그러

나 빈혈에 대한 최대한의 proliferative erythroid marrow response를 위해서는 부가적인 철이

필요하다. 최대한으로 자극된 erythropoiesis를 위한 철 요구량은 6-8배까지 증가한다. 용혈

성 빈혈에서 적혈구 파괴가 증가한다. 그러나 적혈구에서 발견되는 철은 hemoglobin합성을

위해 충분히 재사용된다. 반대로 blood loss anemia에서는 적혈구 생산속도는 저장된 ferritin

과 hemosiderin으로부터 이용할수 있는 철의 양에 국한된다. 전형적으로 이런 환경에서

mobilization속도는 적혈구 생산을 정상의 2.5-3배이상 되게 하지 못한다. 자극된 골수로부터

의 철의 이동은 suboptimal, 골수의 증식속도는 무뎌지고 정상 Hb합성은 손상된다. 그 결과

hypoproliferative marrow는 microcytic, hypochromic anemia가 동반된다. 실혈이나 용혈시

erythroid marrow로부터 철 요구량을 공급받는 반면, inflammation과 같은 상태는 저장철

로부터의 철의 방출을 방해하므로 serum iron의 급격한 감소를 가져온다.

2. Nutritional iron balance

개체에서 철대사의 균형은 철저하게 조절되고, 재사용을 위해 철을 보존하도록 디자인되어

있다. 철이 배설되는 경로는 없으며 철이 우리몸밖으로 소실되는 유일한 기전은 위장관출혈,

생리 혹은 다른형태의 출혈과 같은 실혈을 통해서이다. 정상적으로 철이 우리몸속으로 들어

오는 유일한 경로는 음식을 통한 흡수이거나 약으로 복용하는 철분제제를 통해서이다. 철은

또한 적혈구 수혈이나 철분주사를 통해서도 몸속으로 들어올수 있다. 흡수를 위해 필요한

철의 양과 성장기 유아와 성인여성에 필요한 철분사이의 범위는 좁다. 이렇게 범위가 좁음으

로 전세계적으로 철결핍 유병률은 매우 높다(현재 5억명으로 추정).

외부 철 교환은 남자에서는 매년 몸의 철 함량의 약 10%, 가임기 여성에서는 15%(각각 일일

필수 철 1.0mg과 1.4mg). 식이 철 함량은 전체 칼로리 섭취와 직접 비례한다. 즉 1000 칼로리

당 필수철 6mg 함량. 철의 생체이용률은 heme rion을 함유한 식료품, 예를 들면 red meat에

서 가장 잘 흡수된다. 미국 성인남성의 평균 철 섭취량은 15mg/d로 12%가 흡수된다. 철결핍

상태에서는 고기에 함유된 식사시 20%가 흡수되지만 채식일때는 단지 5-10%만 흡수된다.

그 결과 여성의 1/3은 실제로 저장된 철이 없다. 채식주의자는 그 외에도 불리한 점이 많은데

phytates, phosphates를 함유한 일부 음식은 철흡수를 50%나 감소시킨다. ionizable iron

salt를 음식과 함께 섭취할 때 흡수되는 철의 양은 감소한다. ferric state(제2철, F+++)일 때

특히 그러하다. 각각의 음식에서 흡수되는 철의 양은 ferrous salt(제1철, F++)의 양에 비례한

다. 채소에 함유된 철은 단지 1/20만 흡수되고, 달걀의 경우는 1/8, 간은 1/2, heme은 1/2-2/3

가 흡수된다. 그러므로 간과 heme의 철은 음식에 포함된 것 거의가 흡수되지만 채소나 달걀

의 철은 덜 흡수된다. 유아, 어린이 및 청소년은 성장기의 많은 수요와 섭취 불충분으로 인하

여 정상적인 철 균형을 유지할수 없다. 임신 2, 3기때 일일 철 요구량은 5-6mg까지 증가한다.

이는 선진국 임신여성에서 거의 보편적으로 철이 처방되는 이유이다.

철흡수는 근위소장에서 주로 일어나며 주의깊게 조절된다. 흡수를 위해서 철은 장관내 세포

에 의해 흡수되어야 한다. 이 과정은 위의 산성내용물에 의해 촉진되는데 산성은 철을 용액상

태로 유지한다. 흡수세포의 brush border에 있는 ferrireductase에 의해 ferric iron(Fe+++)은

ferrous form(Fe++)으로 전환된다. 이 막을 통한 transport는 divalent metal

transporter(DMT1 = Nramp2 or DCT1)에 의해 수행된다. DMT1은 일반적인 cation

transporter이다. 일단 철이 장세포내로 들어오면, 철은 ferritin으로 저장되거나 basolateral

surface에서 plasam transferrin으로 방출되기 위해 이동한다. 철흡수는 많은 생리적 상태에

영향을 받는다.

예를 들어, erythroid hyperplasia는 철흡수를 자극한다. 높은 ineffective erythropoiesis와 동

반된 빈혈환자는 많은 식이 철분을 흡수한다. 시간이 갈수록 이는 철분과다(iron overload)

되어 조직손상을 초래한다.

철결핍상태에서, 철은 음식에서 더 많이 흡수되고, 철분과다 상태에서는 반대가 된다. 정상

인은 과다한 섭취나 철분제제 복용시 철흡수를 줄일수 있다. 그러나 흡수되는 철의 비율이 감

소하지만, 절대량은 증가한다. 이는 어린이가 과량의 철분제제 알약을 먹었을 때 급성 철 중

독이 나타나는 이유이다. 이런 상황에서 흡수되는 철의 양은 혈중의 transferrin binding

capacity를 초과하게 되어 심근세포와 중요장기에 영향을 미치는 free iron을 만들게 된다.

II. Iron deficiency anemia

1. Storages of iron deficiency

IDA는 철결핍의 명확한 상태이며 이로인한 빈혈상태이다. 그러나 철결핍의 단계를 고려하는

것은 의미가 있다. 세단계로 나눌수 있는데 첫단계는 "negative iron balance"로 철요구량이

흡수 철량을 초과하는 단계이다. 이 단계는 실혈, 임신, 청소년기, 부족한 섭취와 같은 생리적

기전에 의해 발생한다. 가장 흔하기로는 태아나 급속히 성장하는 아이로 Hb합성을 위해 필요

한 철의 양은 개개인의 철 흡수능력을 초과한다.

하루 10-20ml이상의 실혈은 정상 식이로부터 흡수될수 있는 철의 양을 초과한다. 이런 상황

에서 철 결핍은 RE storage site에서 철의이동에 의해 보충되어야 한다. 이 시기에 serum

ferritin level 혹은 골수흡인에서 염색철의 존재와 같은 방법으로 철 저장능을 측정해보면

감소해 있다.

철 저장이 존재하고 이동할수 있는 한, serum iron, TIBC, red cell protoporphyrin levels은 정

상범위이다. 또한 RBC morpholology & index도 정상이다. 철 저장이 고갈되면, serum iron은

감소하기 시작한다. 점차 red cell protoporphyrin levels처럼 TIBC는 증가한다.

정의에 의하면, serum ferritin level이 15 ug/L미만이면 골수 철 저장은 없다. serum iron이 정

상범위에 있는 한 철 저장능이 감소함에도 불구하고 Hb합성은 영향을 받지않는다. 일단

transferrin saturation(TS)이 15-20%까지 떨어지면 Hb합성은 손상된다. 이 시기는

iron-deficient erythropoiesis시기이다. PB smear하면, microcytic cells이 처음 출현한다.

점차, Hb & Hct은 감소하기 시작하여 IDA가 된다. 이때 TS는 10-15%이다.

중등도의 빈혈일때(Hb 10-13g/dL) 골수는 hypoproliferative상태이다. 보다 빈혈이 심해질 때

(Hb 7-8 g/dL), hypochromia & microcytosis는 보다 저명해지고, misshapen red

cells(poikilocytes)는 PB에서 cigar or pencil-shaped forms & target cells로 보이며 erythroid

marrow는 ineffective하게 된다. 결과적으로 severe prolonged IDA에서는 hypoproliferation보

다는 erythroid marrow hyperplasia가 발생한다.

2. Causes of iron deficiency

철요구가 증가하거나 철소실이 증가할 때, 철섭취 혹은 흡수가 감소하는 상황에서 iron

deficiency가 발생할수 있다(Tab 105-2).

3. 임상발현

임신, 청소년기, 성장기, 간헐적인 실혈은 iron deficiency를 일으킨다. 철 결핍과 관련한

징후로는 피로, 창백, 운동능력 감소 등이다. cheilosis & koilonychia(spoon-shaped nail)는

진행된 조직의 철 결핍 징후이다. 진단은 lab에 의존한다.

4. Lab iron studies

1) serum iron & TIBC

serum iron level은 transferrin에 결합된 순환 철량을 반영한다.

TIBC는 혈중 transferrin의 간접적 측정 방법이다.

serum iron의 정상범위는 50-150 ug/dL이다.

*정상범위

serum iron 50-150 ug/dL

TIBC 300-360 ug/dL

TS 25-50%

cf. TS = serum iron/TIBC × 100

철결핍시 saturation level은 18%미만이다. serum iron을 측정할때는 diurnal variation이

있음을 알아야 한다. TS > 50%는 transferrin에 결합된 철의 양이 비정상적으로 많음을 의미

한다.

이 상태가 오래 지속하면, tissue iron overload가 발생한다.

2) serum ferritin

free iron은 세포에 독성이 있고, 우리몸은 여러 조직에 철을 결합시키는 보호기전의 정교한

장치를 갖고 있다. 세포내에서, 철은 ferritin이나 hemosiderin과 같은 단백의 형태로 저장

된다. apoferritin은 free ferrous iron에 결합하여 ferric state(Fe+++)로 free iron을 저장시킨

다. ferritin이 RE system의 세포내에 축적될 때 단백은 hemosiderin으로 된다. 안정상태에서

serum ferritin level은 저장철을 평가하기 위한 가장 간편한 검사이다. ferritin의 정상치는

나이, 성별에 따라 다양하다(Fig 105-3). 성인 남성의 평균 ferritin은 평균 100 ug/L, 반면

여성은 30 ug/L이다. 저장철이 고갈됨에 따라 serum ferritin level은 15 ug/L 미만으로 떨어

진다. 이 수치는 실제로 몸 속에 저장철이 없음을 진단할 수 있다.

3) BM iron store 평가

골수에서 철 염색으로 RE cell 저장철을 평가할 수는 있지만 serum ferritin의 측정으로 골수

흡인을 대신할수 있다(Tab 105-3). serum ferritin level은 골수 철 염색보다 iron overload의

더 좋은 표지자이다. 그러나 골수 철 염색은 저장철 외에 발생중인 erythroblast에 철이 효과

적으로 전달되는지에 관한 정보를 제공한다. 정상적으로, 발생중인 erythroblast의 40-60%는

cytoplasm내에 ferritin granule을 볼수 있는데 이를 "sideroblast"라 한다. 이는 Hb합성에 필요

한 철이 충분함을 의미한다.

철이 저장된 곳에서 방출이 차단된 상황에서, RE iron은 발견되지만 sideroblast는 거의

없다. MDS에서는 mitochondrial dysfunction 이 발생하고 mitochondria내 철의 축적은

erythroblast의 핵 주위로 necklace fashion으로 보인다. 이런 세포를 "ringed sideroblast"라

한다.

4) red cell protoporphyrin levels

protoporphyrin은 heme 합성 과정의 중간산물이다. heme 합성과정이 손상되면,

protoporphyrin은 적혈구 내에 축적된다. 정상치는 30 ug/dL이다. 철 결핍에서, 이 수치는 100

ug/dL를 넘는다. red cell proporphyrin이 증가하는 가장 흔한 원인은 철결핍과 납중독이다.

5. 감별진단

hypochromic microcytic anemia시 IDA외에 다음 3가지 상황을 고려해야 한다(Tab 105-4).

1) globin합성장애인 thalassemias

: serum iron level이 정상이라는 것으로 IDA와 쉽게 감별할수 있다.

2) 두 번째로, chronic inflammatory disease

: true IDA와의 차이는 임상의에 있어 가장 흔한 진단적 문제이다.

chronic disease와 동반된 anemia는 보통 normocytic & normochromic하다.

iron value로 진단이 분명해진다.

ferritin level은 정상이거나 증가하고, TIBC는 전형적으로 정상치 아래이다.

3) 마지막으로, MDS

myelodysplasia환자는 mitochondrial dysfunction에 동반된 Hb합성장애를 가지며

heme내에 iron incorporation의 장애를 초래한다. 저장철은 정상이다.

6. 치료

IDA의 중증도 및 원인에 따라 치료방침을 결정한다.

예를 들면, severe IDA를 가진 증상있는 노인환자와 cardiovascular instability가 있으면 수혈

이 필요하다. 빈혈에 대해 보상할수 있는 젊은 사람은 iron replacement로 보존적으로 치료

할수 있다.

후자의 가장 큰 이슈는 철결핍의 정확한 원인을 파악하는 것이다. 철결핍 대부분(임신여성,

성장기 청소년, 간헐적 출혈, 불충분한 철섭취)은 oral iron tx로 충분하다.

1) red cell tranfusion

i) 증상있는 경우

ii) cardiovascular instability

iii) continued & excessive blood loss

이때는 즉각 수혈이 필요하다.

2) oral iron tx

무증상 환자에는 oral iron tx만으로 충분하다. simple iron salt에서 소장에서 지속적으로

유리되도록 설계된 complex iron compounds까지 다양하게 나와있다.

Tab 105-5 oral iron preparations

전형적으로 iron replacement tx를 위해서는 매일 필수철 300mg이 필요하며 50-65 mg

elemental iron이 함유된 철분제제 3-4정의 복용이 필요하다. 이상적으로는 공복시 복용해야

한다. 왜냐하면 음식이 철흡수를 방해하기 때문이다. 위장질환이나 위수술을 받은 환자는

iron solution과 같은 특별한 치료가 필요한데 이는 위의 저류능이 감소하기 때문이다. 저류능

은 철이 유리되기 전에 알약으로 된 철분제제의 껍질을 녹이기 위해 필요하다. 필수철

200-300 mg은 50mg까지 흡수된다. 이는 정상적으로 기능하는 골수 및 적절한 erythropoietin

자극하에서 적혈구 생산능을 2-3배 증가시킨다. 그러나 Hb level이 상승함에 따라

erythropoietin자극은 감소하고 흡수철도 감소한다. 치료목표는 빈혈상태의 회복 뿐만 아니라

적으로 철 0.5-1g을 저장하는데 있다. 이를 위해 빈혈이 교정된 후 지속적으로 6-12개월 치료

가 필요하다.

oral iron tx합병증 중에서 GI distress가 가장 두드러지며, 환자의 15-20%에서 발견된다. 이

런 환자들에게서 abdominal pain, nausea, vomiting, constipation은 noncompliance를 야기

한다. 비록 소량의 철과 철분제제가 다소 도움이 되지만 GI side effect는 많은 환자들에게서

효과적 치료를 저해하는 주 원인이다. 철분제제에 대한 반응은 erythropoietin 자극과 흡수속

도에 따라 다양하다. 전형적으로reti count는 4-7일에 증가하기 시작하여 1.5주(10일)경에 최

고에 도달한다. 반응이 없는 경우는 흡수가 안되거나 noncompliance(more common) 혹은

잘못된 진단에 의한다. 철결핍이 지속되면 주사제로 전환할 필요가 있다.

3) parenteral iron tx

IM or IV iron은 경구제에 결딜수 없으며, 다소 급하고, 지속적 위장관 출혈이 있을 때 사용할

수 있다. 현재 IV가 보통 사용된다. 관심사는 경피적 투여(특히 iron dextran)의 안전성에 관한

것이다.

IV iron dextran의 심각한 부작용율은 0.7%이다. 다행히 새로운 iron complex가 미국에서

사용되는데 부작용률은 더 낮다. 가장 최근에 승인된 것으로는 IV iron gluconate(Ferrlecit)가

있다.

parenteral iron을 사용하는데는 두가지 접근 방법이 있다.

i) Hb을 교정하기 위해 필요한 총량을 투여하고 저장철을 위해 적어도 500mg을 더 투여하는

방법

ii) 소량의 parenteral iron을 오랜기간동안 반복투여하는 방법

투석센터에서 recombinant erythropoietin tx에 대한 반응을 높이기 위해 두 번째 방법이 흔히

사용되는데 주당 elemental iron 100mg × 10주를 투여한다.

필요한 철의 양은 다음 공식에 의해 계산할수 있다.

B.W(kg) × 2.3 × (15-pt's Hb) + 500 or 1000 mg

정맥으로 철을 투여할 때 anaphylaxis에 항상 주의해야 한다. 새로운 제제에서 anaphylaxis

는 덜 흔 하다. serious anaphylactic-like reaction과 관계된 인자는

i) multiple allegies Hx

ii) prior allergic reaction to dextran이다.

다량의 철분 투여후 수일내 전신증상으로 arthralgias, skin rash, low-grade fever가 있는데

이는 용량에 비례한다. 최근, iron dextran에 대한 sensitivity를 가진 환자는 iron

gluconate>100 mg을 투여할때는 5% D/W or 0.9% NaCl solution에 희석해야 하며 60-90분이

상 서서히 주의하여 투여해야 한다. test dose(25mg)가 필요하다. 철투여초기에 chest pain,

wheezing, 혈압하강 혹은 다른 전신증상이 발생하면 철 투여를 즉시 중단해야 한다.

III. Other hypoproliferative anemias

mild to moderate iron deficiency anemia외에 hypoproliferative anemia는 다음 4가지로 나눌

수 있다.

i) chronic inflammation/infection

ii) renal disease

iii) endocrine & nutritional deficiency(hypometabolic states)

iv) marrow damage(chap 109)

위 3가지 endogenous erythropoietin생산은 빈혈정도에 비해 부적절하다.

적절한 erythropoietin자극이 없는 결과로 PB smear하면 polychromatophilic(shift)

reticulocyte를 보인다. 철결핍 혹은 골수 손상의 경우에 endogenous erythropoietin level의

증가는 정상적으로 발견되고 PB smear에 "shift" reticulocytes가 존재한다.

1. Anemia of acute & chronic inflammatory infection(The anemia of chronic disease)

ACD가 임상에서 볼수 있는 가장 흔한 빈혈중 하나이고 IDA 감별진단에서 가장 중요하다.

왜냐하면 많은 빈혈이 저장철은 정상 혹은 증가되어 있으나 골수로부터 철이동이 부적절하기

때문이다.

이때 serum iron은 낮고, red cell protoporphyrin은 증가되어 있고, hypoproliferative marrow

를 보이고 TS은 15-20% 범위이며, serum ferritin은 정상 내지 증가되어 있다.

serum ferritin 수치는 true IDA와 inflammation과 관련한 iron-deficient erythropoiesis를 구별

하는데 가장 중요한 소견이다. 전형적으로 염증이 있을때는 serum ferritin이 3배 증가한다.

이런 변화 모두는 erythropoiesis의 몇 단계에서 inflammatory cytokines의 영향 때문이다.

Tab 105-4

neoplasm, bacterial infection(TNF, β-IFN)

EPO + Fe <------> marrow -> RBC

RA(IL-1, γ-IFN)

IL-1은 직접 erythropoietin생산을 감소시킨다. IL-1은 IFN-γ의 유리를 통하여 erythropoietin

에 대한 erythroid marrow response를 억제한다. 그 외에, TNF는 IFN-β의 유리를 통하여

erythropoietin에 대한 반응을 억제한다. chronic inflammation/infection에서 1차질환이 빈혈

의 중증도와 특징을 결정한다. 암환자에서 빈혈은 전형적으로 normocytic, normochromic하다.

반대로, long-standing RA or Tb같은 만성 감염증 환자는 microcytic, hypochromic anemia를

보인다. 둘다 골수는hypoproliferative하다. 그러나 RBC index의 차이는 Hb 합성에 있어서 철

의 이용에 차이가 있음을 의미한다. 가끔 만성 염증에서는 chronic blood loss가 동반된다.

이런 상황에서 철 염색 골수흡인은 absolute iron deficiency를 배제하기 위해 필요할수 있다.

그러나 철의 투여는 inflammatory component는 남겨둔채로 빈혈의 철결핍 부분을 교정할 수

있다.

acute infection or inflammation과 동반된 빈혈은 전형적으로는 경하지만, 시간이 갈수록 심

해진다. 급성감염은 1-2일내에 Hb이 2-3g/dL 감소한다. 이는 자연수명 말기에 있는 적혈구의

용혈과 관련있다. 대부분의 사람에서 경한 빈혈은 보통 견딜만하며, 증상은 있다해도 기저질

환과 관련있다. 간혹 선행하는 심질환을 가진 환자에서는 중등도의 빈혈(Hb 10-11 g/dL)은

angina, exercise intolerance, shortness of breath를 일으키기도 한다. RBC index는

normocytic, normochromic에서부터 microcytic, hypochromic까지 다양하다.

2. Anemia of renal disease

CRF는 흔히 moderate to severe hypoproliferative anemia가 동반된다. 빈혈의 정도는 신부

전 정도와 비례한다. 적혈구는 전형적으로 normocytic & normochromic하고 reticulocyte는

감소한다.

erythropoietin생산 실패 및 적혈구 수명 감소로 인한 빈혈이다. HUS환자에서는 투석이 필요

한 신부전일지라도 용혈에 반응하여 erythropoiesis가 증가한다. polycystic renal disease 또

한 신부전 정도에 비해 erythropoietin결핍이 덜하다. 반대로 당뇨환자는 주어진 신부전 정도

에 비해 보다 심한 erythropoietin결핍을 보인다. renal disease anemia에서 serum iron, TIBC,

ferritin level은 정상이다. 그러나 만성 혈액 투석환자에서는 투석중 발생하는 실혈로 인하여

IDA가 발생할수 있다. 이런 환자는 erythropoietin tx에 적절한 반응을 확보하기 위해 철분을

보충해 주어야 한다.

3. Anemia in hypometabolic states

굶주림(특히 단백질)과 다양한 내분비 질환은 mild to moderate hypoproliferative anemia를

야기한다. 신장으로부터의 erythropoietin의 유리는 O2 level뿐만 아니라 O2 요구에도 민감하

다. 그러므로 erythropoietin 생산은 hypothyroidism & starvation같이 대사상태 및 O2 요구량

이 감소하는 질병상태에서 낮은 산소분압으로 인해 자극된다.

1) endocrine deficiency states

남녀사이의 Hb수치 차이는 androgen과 estrogen의 erythropoiesis에 미치는 영향과 관계

있다.

testosterone & anabolic steroid는 erythropoiesis를 증가시킨다. 남자에서 거세하거나

estrogen을 투여하면 erythropoiesis가 감소한다. 갑상선 기능저하나 뇌하수체 호르몬 결핍

에서 경한빈혈이 발생할수 있다. 병인은 철분, 엽산 흡수와 같은 영양결핍과 같이 복잡하다.

보통 호르몬 결핍을 교정하면 빈혈은 회복된다.

Addison's disease에서는 빈혈이 보다 심하다. 그러나 빈혈은 plasma volume이 감소하므로

mask된다. cortisol & volume replacement하면 Hb level이 급격히 감소한다.

hyperparathyroidism에 합병된 경한 빈혈은 hypercalcemia의 renal effect로 인하여

erythropoietin생산이 감소하거나 erythroid progenitors의 생산에 장애가 있기 때문이다.

2) protein starvation

단백질 섭취가 부족하면 mild to moderate hypoproliferative anemia가 초래된다. 이런 형태

의 빈혈은 노인에서 흔하다.

3) anemia in liver disease

만성간질환에서 경한 hypoproliferative anemia가 발생할수 있다. PB smear하면 burr cells

& stomacytes를 볼수 있다. 이는 lecithin cholesterol acyltransferase결핍으로 인하여 세포

막에 cholesterol이 과다하게 축적되어 생긴다.

4. 치료

underlying disease가 치료되면 Hb level이 정상으로 회복된다.

1) transfusion

환자 증상을 보고 시행한다. 일반적으로 심각한 심혈관계 혹은 호흡기 질환이 없다면 Hb

level이 8g/dL이상에서는 환자가 견딜만하며 Hb이 더 떨어질때까지 수혈은 필요치 않다.

농축적혈구 1단위는 Hb level을 1g/dL상승시킨다. 수혈은 감염 위험이 있으며 iron overload

시킬 수 있다.

2) erythropoietin

CRF환자에서 통상의 erythropoietin용량은 50-150 U/kg × 주3회 SC이다.

암환자에서 빈혈을 교정하기 위해 필요한 양은 더 많다. (∼300 U/kg 주당 3회까지)

Hb 10-12 g/dL는 iron level이 적절하다면 4-6주내에 도달한다. 일단 목표 Hb level에 도달

하면 erythropoietin용량을 75 U/kg × 주3회로 줄일수 있다.

Aluminum toxicity와 hyperparathyroidism이 또한 erythropoietin response를 저해할수 있다.