Lipoprotein metabolism disorders
Lipid & lipoprotein transport
1) lipoprotein structure
major lipid : cholesterol, TG(nonpolar, lipid-nonsoluble) and phospholipid(soluble)
* 5 major classes(Tab 344-2)
2) Apolipoprotein Tab 344-3
* 역할 i) structural stability to the lipoprotein제공
ii) metabolic fate결정
① apo B: B100, B48
i) B100 : major apolipoprotein of VLDL(30%), IDL(60%), LDL(95%)
liver에서 합성
VLDL assembly & secretion에 필수적
LDL receptor에 의한 LDL removal에 필요한 ligand
ii) B48 : chylomicron의 assembly & secretion에 필수적
② C series : 각각 기능이 다르다.
C I : liver에서 chylomicron & VLDL remnant uptake방해(쥐실험)
C II: essential activator of LPL
C III: LPL inhibition(쥐실험)
③ apo E
주로 liver에서 합성되나 other cell에서도 합성가능
3 major alleles : E2, E3, E4
apo E2: LDL receptor에 결합(E3, E4보단 lower affinity)
apo E2에 대한 homozygosity = severe hyperlipidemia유발
(type III dysbetalipoproteinemia)
apo E결핍시 chylomicron & VLDL remnant↑
=> early atherosclerosis유발
④ AI, AII(소장, 간에서 합성), AIV(only intestine) : HDL
AI : LCAT activation, CHD억제효과
⑤ Apoprotein(a) : plasminogen과 상당한 정도의 sequence homology
hepatocyte에서 만들어져 plasma로 방출
-> apo B100과 공유결합을 하여 lipoprotein(a) 형성
: atherosclerosis risk↑
3) exogenous(dietary) lipid transport Fig 344-1A
S.I ⇔ liver
4) endogenous lipid transport
liver ⇔ peripheral tissue
2가지 system으로 이루어진다.
(1) Apo B100 lipoprotein system(Fig 344-1B)
: VLDL, IDL, and LDL
간에서의 TG는 VLDL의 형태로 secretion되어 LPL에 의해 FFA와 VLDL remnant(IDL)
로 나뉘어진다. VLDL remnant중 일부는 HTGL에 의해 간으로 재흡수되고 일부는
LDL이 된다. 이때 LDL에는 apo B100만 남으며 peripheral tissue에 축적된다.
very large TG-rich VLDL secretion: TG과다합성상태에서 발생
예> caloric excess, DM, alcohol consumption
∴ plasma LDL cholesterol & apo B100의 증가는 atherosclerosis의 위험인자이다.
(2) Apo AI-containing lipoprotein system = antiatherogenic
HDL : reverse cholesterol transport에 관여
The hyperlipoproteinemia
1. Hypercholesterolemia(TG=normal)
LDL cholesterol증가(type IIa)
: single-gene defects, polygenic disorders, other ds로 인한 secondary effect
1) Familial hypercholesterolemia(FH)
① heterozygous form(1/500)
LDL receptor gene mutation
-> LDL receptor감소
LDL apoB의 fractional clearance감소
LDL production증가
∵ liver에서 VLDL, IDL을 보다 많이 방출하여 LDL로 전환이 증가하는반면
hepatic DLD receptor에서의 흡수는 적으므로
출생시부터 증가하여 평생 높다(275-500 mg/dL)
TG는 정상이며 HDL은 정상 혹은 감소되어 있다.
early or middle age에 severe atherosclerosis 발생
tendon xanthoma(75%): intracellular or extracellular deposit
mc : Achilles tendon & extensor tendon of the Knuckles
tuberous xanthoma : elbow & buttock에 softer, painless nodules
xanthelasma: eyelids
=> 이것들은 heterozygous FH에서 흔하다.
남자에서 30대 혹은 그이전에 CHD발생
② homozygous form(1/10,000,000) >500mg/dL
large xanthoma, prominent tendon & palnar xanthoma
childhood때 severe, premature CHD발생
(1) familial defective ApoB100
(2) polygenic hypercholesterolemia
: most moderate hypercholesterolemia(240-350 mg/dL)
2. Hypertriglyceridemia
hypertriglyceridemia를 진단하기 위해서는 overnight fast(12시간)후에 plasma lipid를
측정해야 한다.
TG는 CHD와의 관련성이 확립되어 있지 않으므로 age, sex에 대해 90-95% percentile
이상을 hypertriglyceridemia로 정의하고 있다. 그러나 일부연구에서 plasma TG>130-150
mg/dL일 때 low HDL cholesterol & small, dense LDL particle과 관련있다고 하였다.
TG단독의 상승은
VLDL증가로 인하거나(type IV)
VLDL + chylomicron함께 증가(type V)
드물게는 chylomicron단독 증가(type I)에 의한다.
400 mg/dL이하일 때 plasma는 맑으며 그 이상이 되면 혼탁해진다.
chylomicron이 있을 때 수시간 원심분리후 plasma 상층에 creamy layer를 관찰할수 있다.
tendon xanthoma, xanthelasma는 생기지 않으나 eruptive xanthoma(small orange-red
papule)은 생길수 있다(trunk, extremity).
1000 mg/dL이상 올라갈수 있는데 이때는 retinal vs이 orange-yellow color로 보인다.
(=lipemia retinalis)
또한 1000이상일때는 pancreatitis의 major risk가 된다.
TG의 증가는 liver에서 VLDL합성의 증가 및 secretion의 증가대문이다.
*합성조절 = free fatty acid availability, glycogen storage level,
hormonal status(insulin과 glucagon balance)
*obesity, sugar, saturated fat, inactivity, alcohol => TG↑
1) familial hypertriglyceridemia : AD
200-750 mg/dL : only VLDL TG↑
markedly elevated level : chylomicron TG(+)
20 yr follow up시 CHD risk증가는 moderate
2) familial lipoprotein lipase deficiency: AR
massive accumulation of chylomicron
benign in infancy: pancreatitis, eruptive xanthoma, hepatomegaly,
splenomegaly, foam cell infiltration of the BM
lipemia retinalis(TG>1000mg/dL일 때)
atherosclerosis: not accelerated
진단: creamy layer(chylomicron) 4℃ overnight incubation후
확진: heparin투여후 LPL level증명
대부분에서 LPL level은 normal range
=> moderate hypertriglyceridemia(250-500 mg/dL)
heterozygous mutation in the LPL gene(5-10%)
: LPL activity가 20-50%감소
severe hypertriglyceridemia
: poorly controlled DM, pregnancy, excessive alcohol,
exogenous estrogen, obesity
3) familial apoprotein CII deficiency: rare AR disorder
functional deficiency of LPL
children or adult에서 recurrent pancreatitis발생
평생 dietary fat restriction
4) hepatic lipase deficiency
total deficiency of HTGL : rare AR disorder
3. Hypercholesterolemia with hypertriglyceridemia
1) familial combined hyperlipidemia : AD
isolated hypertriglyceridemia or isolated LDL↑ combine
clear plasma
xanthoma & xanthelasma는 없다.
치료: wt reduction, dietray restriction
bile acid-binding resin은 금기(∵TG를 상승시키므로)
2) dysbetalipoproteinemia(1/10000)
apo E2의 homozygosity때문
apo E2: chylomicron & VLDL remnant의 catabolism에 중요한 역할
따라서 apo E2의 이상시 VLDL Tg & VLDL cholesterol, and chylomicron
remnant모두 증가한다.
전 인구의 1%가 apo E2에 대해 homozygous하지만, 대부분은 TG, cholesterol level이
정상이다. dysbetalipoproteinemia의 0.01%에서 lipid metabolism의 second defect가
존재한다.
이런 환자들은 tuberous xanthoma
palmar crease에 cholesterol이 침착(striae palmaris)
(= dysbetalipoproteinemia에 specific)
atherosclerosis risk가 증가하고 peripheral vascular disease빈도가 FH보다 더 높다.
4. Reduced HDL cholesterol
정의: 남자<35 mg/dL 여자<40-45 mg/dL
i)coexistent hypertriglyceridemia와 흔히 관련
ii)primary hyperalphalipoproteinemia: HDL cholesterol이 심하게 감소되어 있으나
plasma TG는 정상인 상태
apo AI 합성감소
Tab 344-5 Rare genetic disorders of lipid metabolism
5. Secondary causes of hyperlipoproteinemia
1) DM
① type I DM: DM control이 잘되고 insulin level이 적절할때는 plasma lipid level도
정상이다. 그러나 DKA떄는 VLDL, chylomicron의 증가로 hypertriglyceridemia가
심해진다.
이유 i) VLDL overproduction
ii) LPL deficiency secondary to insulinopenia
DM을 tight하게 control하면 호전된다.
② type 2 DM: insulin resistance & obesity
-> mild to moderate hypertriglyceridemia & low HDL cholesterol
LDL cholesterol은 흔히 정상
치료> wt reduction
hyperlipidemia가 있을때는 즉시 치료하도록 한다(∵CHD risk↑)
목표 LDL < 100 mg/dL
2) hypothyroidism
LDL↑, HDL↑(∵HTGL activity↓)
obesity가 있다면 TG증가
TSH만 높은 subclinical hypothyroidism때도 LDL증가
치료> hypothyroidism치료
3) renal disease
① nephrotic syndrome: LDL, VLDL증가
hypoproteinemia심한 정도와 비례
② renal failure : TG↑, HDL↓
4) ethanol
VLDL↑(TG↑)
severe hypertriglyceridemia는 genetic hyperlipidemia & heavy alcohol intake때 발생
apo AI합성을 자극, CETP억제
=>ethanol-associated hypertriglyceridemia는 흔히 HDL증가와 동반
5) AIDS
TG↑, fat distribution변화, 가끔 type 2 DM
6. 진단
1) LDL cholesterol의 계산(TG<400 mg/dL일 때 간접적으로 계산)
= TC-HDL-TG/5
2) TG>400 mg/dL 일때는 TG/cholesterol>5이므로 공식을 사용할수 없고
직접 측정해야 한다.
: ultracentrifuged plasma에서 직접 측정, 상업화된 방법을 이용한다.
estimated LDL보다 5-15 mg/dL정도 낮은데
estimated LDL = LDL + IDL이기 때문이다.
NCEP guidelines에서의 LDL은 estimated LDL을 의미한다.
참고 C1097 Tab 206-3
Chol↑: NS, hypothyroidism, dysgammaglobulinemia, AIP, obstructive liver ds
TG↑: DM, uremia, sepsis, obesity, SLE, dysgammaglobulinemia
glycogen storage ds(type I), lipodystrophy
drug: alcohol, estrogen, β-blocker, isotretinoin
combined: NS, hypothyroidism, glucocorticoid excess/cushing, diuretics, uncontrolled
DM
7. Approach to the patient
1) Elevated LDL cholesterol
primary prevention: complication생기기 전에 예방
secondary prevention: complication후 치료
2) Diet
① NCEP step1 diet
fat: total cal의 30%, saturated fat<10%, cholesterol <300mg/d
② NCEP step2 diet
fat: 30%, saturated fat<7%, cholesterol<200mg/d
average diet --> step1 diet --> step2 diet
(LDL 8-10%감소) (LDL 5-7%감소)
3) primary prevention
목표: LDL<130 mg/dL, TG<150 mg/dL
HDL>40mg/dL(남), >50mg/dL(여)
* risk factors
age(남>45세, 여>55세 or premature menopause without ERT)
CHD family history(남<55세, 여<65세)
DM, hypertension, smoking, HDL<35mg/dL
HDL>60mg/dL=negative risk factor
1st-line drug: HMG-CoA reductase inhibitor
2nd-line drug: niacin, resin
4) secondary prevention
목표 < 100mg/dL DM환자에서도 목표<100mg/dL
LDL<130mg/dL: 4-6주의 step1 diet후 안되면 step2 diet
>130mg/dL: drug tx + diet tx시행
5) TG↑, HDL↓
lowering TG: fibric acid
lowering LDL: HMG-CoA reductase inhibitor
TG≤500일때는 risk factor를 고려하여 치료. 즉, 200-500사이에서 risk없다면 치료가
필요없다.
TG>500일때는 pancreatitis 위험이 증가하므로 바로 약물치료하도록 한다.
8. 치료
* 3 classes of lipid-lowering agent(1st-line tx)
i) HMG-CoA reductase inhibitor
ii) Niacin
iii) bile acid-binding resins(Tab 344-8)
* Fibric acid : 2nd-line agent, TG를 낮추는데 가장 효과적이다.
1) HMG CoA reductase inhibitor
① 기전 i) LDL↓: LDL receptor수를 증가시키고 receptor-mediated LDL clearance를 증가
시킨다.
통상용량에서 total cholesterol 20-30%, LDL 25-40%감소하고
고용량에서는 더 감소한다(45-60%).
ii) TG↓: liver에서 VLDL secretion↓
통상용량에서 10-20%, 고용량에서 30-45%까지 감소
② 부작용: 거의 없으나
i) liver enzyme증가: 3배이상 증가(<2%)되면 약 중단
ii) myopathy(1%): muscle pain, CPK↑
2) Niacin
작용기전이 완전히 밝혀지진 않았으나 liver에서 apoB100을 포함하는 lipoprotein secretion
을 억제하는 것으로 보인다.
LDL감소효과: 15-25%
VLDL감소효과: 25-35%
HDL증가효과: 15-25%
hypertriglyceridemia가 있을 때 lst-line drug
*부작용: cutaneous flushing with/without pruritus
-수주후 소실되며 이때 소량부터 다시 시작하며 먹기 30분전에 aspirin을 복용한다.
less common S/E: liver enzyme↑, GI distress, impaired glucose intolerance, serum
uric acid↑ with/without gouty arthritis
3) Bile acid-binding resins: cholestyrame, colestipol
장에서 bile acid흡수방해하여 hepatocyte에서 compensatory bile acid synthesis증가
LDL receptor upregulation
TC: 15-25%감소, LDL:25-35%감소 HDL:중등도 증가
단점:TG상승(∵VLDL compensatory synthesis↑)
따라서, hypertriglyceridemia에선 투여금지
GI side effect(+) - constipation, bloating, and gas
4) combination tx
severe, isolated LDL↑에서 효과적
① LDL↑, HDL↓
i) reductase inhibitor + niacin: myositis risk(2-3%)
ii) resin + niacin
② TG↑, LDL↑
i) resin + niacin이 excellent combination
ii) resin + gemfibrozil: alternative
③ reductase inhibitor + gemfibrozil : LDL이 아주 높고 TG가 증가되어 있을 때 사용할 수
있으며 myositis risk(2-3%)를 고려하여 사용한다.
5) LDL apheresis
homozygous FH: 7-14일 간격으로
6) Fibric acid: gemfibrozil & fenofibrate
LPL activity↑, apo AI생산↑, VLDL↓,
apo CIII합성↓(=> LPL-induced lipolysis촉진, VLDL secretion↓)
=> TG-lowering action(25-40%)
dysbetalipoproteinemia에서 fibric acid + low-fat diet가 1st-line tx
(postmenopausal women을 제외하고=ERT가 choice)
*부작용: liver enzyme↑(2-3%) 끊을필요×, 드물게 hepatitis
gallstone(2배), myopathy(rare)
7) Fish oils: omega-3 fatty acid: TG↓
Hypocholesterolemia
1) Inherited <100mg/dL
apo B100 gene mutation -> apo B100합성× -> hypobetalipoproteinemia
① heterozygote :50-100 mg/dL, asymptomatic
② homozygote: 50mg/dL↓, fat & fat-soluble vitamin(A,E) malabsorption
abetalipoproteinemia : rare AR disorder
vit E deficiency in infancy & early childhood -> neurologic problem
vitamin replacement가 적절하다면 정상적인 삶을 살수 있다.
2) secondary
① malnutrition: alcoholism, GI disease
② hyperthyroidism
③ uncontrolled AIDS(<80mg/dL) ∵severe wasting, diarrhea = poor prognosis
④ several neoplasm: leukemia, myeloid metaplasia with splenomegaly
⑤ lipid storage ds: Gaucher's ds, Niemann-Pick ds