Adrenocortical hormone

1. 합성

ACTH-secreting corticotrope cells : pituitary cell의 20%

POMC precursor protein에서 생성

cf. POMC precursor -> β-endorphin, β-lipotropin, met-enkephalin, α-MSH,

corticotropin-like intermediate lobe protein, CLIP

POMC gene = chr 2에 위치

CRH : higher brain center뿐만 아니라 paraventricular nucleus에서도 합성

predominant stimulator of ACTH synthesis & release

CRH receptor = GPCR -> POMC transcription(cAMP, MAP kinase-activator

protein-1(AP-1) cascades)

2. 분비

6AM - peak, midnight - nadir

AVP, physical stress, exercise, acute illness, insulin-induced hypoglycemia

-> ACTH level증가

ACTH inducing cytokines: TNF, IL-1, 2, 6, leukemia inhibitory factor

=> hypothalamic CRH & AVP secretion activation

pituitary POMC gene expression

local paracrine pituitary cytokine networks activation

3. 작용

ACTH receptor(melanocortin-2 receptor)는 GPCR로 cAMP & MAP(mitogen activated

protein) kinase pathway를 활성화시켜 steroidogenesis를 일으킨다.

4. ACTH deficiency

1) 발현 및 진단

primary adrenal failure와 달리 pituitary failure에서는 hyperpigmentation or

mineralocorticoid deficiency가 동반되지 않는다.

2) Lab

ACTH, cortisol모두 감소

insulin-induced hypoglycemia, metyrapone or CRH test

3) 치료

glucocorticoid replacement

hydrocortisone용량이 하루 30mg을 넘지 않도록 한다.

(5mg 아침, 2.5mg 저녁)

5. Cushing's disease(ACTH-producing adenoma)

1) 원인 및 빈도

iatrogenic hypercortisolism이 Cushing's syndrome중 가장 많은 원인

endogenous Cushing's syndrome중에서는 Cushing's disese가 가장 많다(70%).

ACTH-producing adenoma는 전체 pituitary tumor의 10-15%

대부분은 microadenoma, 그러나 macroadenoma도 볼수 있다.

여자가 남자보다 5-10배 많다.

2) 발현 및 진단(Tab 328-12)

hypercortisolism이 빠르게 생기고 skin hyperpigmentation, severe myopathy가 동반된다

면 ectopic ACTH 가능성을 시사한다. hypertension, hypokalemic alkalosis, glucose

intolerance, edema 역시 ectopic ACTH에서 더 두드러진다.

serum K+<3.3 mmol/L는 ectopic ACTH secretion의 경우 ∼70%에서 나타나지만

pituitary-dependent Cushing's disease에서는 10%에서만 볼수 있다.

3) Lab

① screening test

i) 24hr urine free cortisol

ii) overnight 1mg dexamethasone suppression test

자정에 cortisol level은 최저치를 보이므로 자정에 sample하여

high cortisol level을 보이면 Cushing's syndrome을 의심해 볼수 있다.

② basal plasma ACTH level

ACTH-dependent(pituitary, ectopic ACTH)와 ACTH-independent(adrenal or exogenous

glucocorticoid)를 구별할수 있다.

ACTH-dependent 중에서도 ectopic ACTH secretion이 pituitary ACTH-secreting

adenoma보다 mean basal ACTH가 8배 더 높다.

그러나 두 질환사이에 ACTH 수치가 겹치는 부분이 많아서 ACTH를 이용하여 두 질환을

구별할 수는 없다.

③ Dynamic test: CRH stimulation test

4) Inferior petrosal venous sampling

pituitary MRI with Gad enhance는 2mm미만의 pituitary ACTH-secreting adenoma를

진단하기 어렵다. 이럴 때 CRH투여 전후로 해서 bilateral inferior petrosal sinus ACTH

sampling이 필요하다.

IV CRH(1ug/kg)후 baseline, 2, 5, 10min sampling하여 inferior petrosal/peripheral venous

ACTH ratio가 2이상이면 pituitary Cushing's disease로 확진할수 있으며 3이상일 때는

pituitary ACTH-secreting tumor가 있음을 확신할수 있다. 민감도가 99%에 달하며

false-positive는 매우 드물다. false-negative result가 나오는 경우는 aberrant venous

anatomic drainage 될때이다.

그러나 기술적으로 어려우며 0.05%에서 neurovascular complication이 발생한다.

고혈압이나 MRI상 pituitary adenoma가 잘 관찰되는 경우엔 시행해선 안된다.

5) 치료

① selective transsphenoidal resection이 choice(Fig 328-12)

remission rate: microadenoma ∼80%, macroadenoma <50%

수술후 대부분 postop adrenal insufficiency가 생겨 12개월까지 지속한다.

따라서 흔히 low-dose cortisol replacement가 필요하다.

수술이 성공적이었더라도 5%에서는 biochemical recurrence가 생긴다.

② pituitary irradiation

unsuccessful surgery후 시행할수 있으나 cure는 15%에 불과하다.

③ steroidogenic inhibitors

radiation이 느리고 성인에서 부분적으로만 효과가 있으므로 pituitary irradiation과

steroidogenic inhibitor를 함께 사용한다.

i) mitotane(o,p'-DDD)

11β-hydroxylase & cholesterol side-chain cleavage enzymes을 억제하고

adrenocortical cell을 파괴한다.

부작용으로 GI sx, dizziness, gynecomastia, hyperlipidemia, skin rash, hepatic enzyme

elevation이 나타날 수 있다. 또한 hypoaldosteronism을 일으킬수도 있다.

ii) ketoconazole 600-1200 mg/d #2

P450 enzyme inhibition하여 대부분의 환자에서 cortisol을 낮춘다.

elevated hepatic transaminases, gynecomastia, impotence, GI upset, edema가

흔한 부작용이다.

iii) metyrapone(2-4 g/d)

11β-hydroxylase inhibition하여 75%의 환자에서 plasma cortisol을 정상화시킨다.

부작용으로는 N/V, rash, acne or hirsutism exacerbation

iv) aminoglutethimide(250mg tid)

v) trilostane, cyproheptadine, IV etomidate

④ bilateral adrenalectomy

hypercortisolism을 교정할 수는 있으나 평생 glucocorticoid & mineralocorticoid

replacement를 받아야 하며 Nelson's syndrome(pituitary tumor + skin pigmentation)이

생길수 있다. adrenalectomy후 Nelson's syndrome을 예방하기 위해서 radiation therapy

를 시행할수 있다.