Prolactin

1. 합성

weakly homologous to GH and hPL

이는 6번 염색체에 있는 common GH-PRL-hPL precursor gene을 공유하기 때문이다.

prolactin은 lactotrope에서 합성되며 이는 ant. pituitary cell의 20%를 차지한다.

cf. somatotrope = 50%

lactotrope & somatotrope은 같은 precursor cell에서 발생하므로 PRL & GH 둘다 분비하는

종양을 일으키기도 한다.

임신중 2nd trimester, 3rd trimester, 분만후 첫 수개월간 marked lactotrope cell

hyperplasia가 생기는데 estrogen의 영향 때문이다.

2. 분비

normal adult serum prolactin levels : 10-25 ug/L(women), 10-20 ug/L(men)

prolactin secretion은 박동성이며 수면중에는 REM때 highest secretory peak가 일어나고

30 ug/L이상의 peak serum prolactin level은 새벽 4시-6시 사이에 일어나며 반감기는 50분

이다.

prolactin의 predominant central control mechanism은 inhibitory mx이다.

: dopamine-mediated suppression of PRL release

pituitary에서 dopamine type 2(D2) receptors는 prolactin을 inhibition시킨다.

D2 receptor activation은 cAMP pathway를 억제하여 membrane hyperpolarization시키고

voltage-gated calcium channel을 닫게 하여 intracellular free calcium을 감소시켜

secretory granule exocytosis를 block한다.

이러한 dopamine의 potent PRL inhibitory effect 때문에 dopamine agonist는

hyperprolactinemic disorder의 치료에 중심적 역할을 한다.

TRH 주사후 15-30분 내에 prolactin이 분비되는데 TRH와 prolactin과의 생리적 관련성은

분명치 않다. VIP또한 PRL release시킨다.

반면 glucocorticoid & thyroid hormone은 PRL secretion을 억제한다.

serum PRL level은 exercise, meals, sexual intercourse, minor surgical procedures,

general anesthesia, acute MI, other acute stress등에서 증가된다.

<정리>

PRL 증가 : TRH, VIP

exercise, meals, sexual intercourse, minor surgical procedures, general anesthesia,

acute MI, other acute stress등

PRL 감소 : dopamine, glucocorticoid, thyroid hormone

3. 작용

PRL receptor : type I cytokine receptor family(GH, IL-6 receptor)에 속함

-> Janus kinase(JAK) pathway를 통해 STAT family phosphorylation

-> STAT family는 핵으로 이동하여 target gene에 transcription factor로 작용.

작용: lactation유지, reproductive function감소, sexual drive억제

(hypothalamic GnRH, pituitary gonadotropin억제, gonadal steroidogenesis억제)

GI calcium흡수증가, bone calcium mobilization, bile acid증가, pancreatic β cell growth,

appetite stimulation, analgesia

∴ bone loss & long-term development of osteoporosis risk↑

4. Hyperprolactinemia

1) 원인 Tab 328-8

PRL level>100 ug/L의 most common cause = prolactinoma

microprolactinoma가 less pronounced PRL elevation을 일으킬수는 있으나 중등도의

PRL상승은 drugs, pituitary stalk compression, hypothyroidism, or ranal failure에서 더

흔하게 볼수 있다.

임신과 수유가 hyperprolactinmeia의 가장 중요한 생리적 원인이다.

sleep, nipple stimulation, sexual orgasm, chest wall stimulation or trauma, CRF, primary

hypothyroidism도 PRL을 증가시킨다.

hypothalamic-pituitary lesion이 있을 때 hypothalamic dopamine 합성과 portal vessel

delivery, or lactotrope response를 손상시켜 hyperprolactinemia를 일으킨다. 그러므로

hypothalamic tumors, cysts, infiltrative disorders, and radiation-induced damage는 PRL

을 증가시키는데 흔히 30-100 ug/L이다.

dopamine antagonist도 hyperprolactinemia를 일으키는데 많은 antipsychotics &

antidepressant가 여기 해당한다. methyldopa도 dopamine합성을 억제하고, verapamil은

dopamine 유리를 억제한다.

estrogen, antiandrogens, and TRH와 같은 hormonal agent가 PRL을 유도한다.

* Drug

i) dopamine receptor blocker: phenothiazine, chlorpromazine, haloperidol,

metoclopramide

ii) dopamine synthesis inhibitors: α-methyldopa

iii) catecholamine depleter: reserpine

iv) opiate

v) H2 antagonist: cimetidine, ranitidine

vi) imipramine: amitriptyline, amoxapine

vii) SSRI: fluoxetine

viii) calcium channel blocker: verapamil

ix) hormone: estrogen, antiandrogens

2) 증상 및 진단

여자에서의 hallmarks: amenorrhea, galactorrhea(80%), and infertility

hyperprolactinemia가 지속하면 bone mineral density가 감소

남자에서는 libido감소, visual loss(optic nerve compression)

impotence, and oligospermia, 오래 지속시 osteopenia, reduced muscle mass,

and decreased beard growth

true galactorrhea는 드물다.

3) Lab

basal, fasting morning PRL level 정상치 <20 ug/L

hyperprolactinemia가 있을땐 hypothyroidism(TSH, T4측정)을 배제해야 한다.

4) 치료

원인을 치료한다. 원인이 무엇이든 간에 PRL을 정상화시켜야 하는데 dopamine agonist는

효과적이다.

hyperprolactinemia의 30%(with or without a visible pituitary microadenoma)는 저절로

회복된다.

5. Prolactinoma

1) 원인

microadenoma < 1cm, not usually invase the parasellar region

macroadenoma > 1cm, locally invasion

F : M = 20 : 1(microadenoma), 1:1(macroadenoma)

tumor size는 PRL 농도와 비례한다.

장기추적관찰에서 microadenoma는 5%에서 macroadenoma로 진행한다.

microadenoma의 30%에서는 저절로 hyperprolactinemia가 회복된다.

2) 증상 및 진단

여자 : amenorrhea, infertility & galactorrhea

남자 : impotence, loss of libido, infertility, central CNS compression sign(headache,

visual defect)

PRL level > 100 ug/L는 대체로 macroadenoma, <100 ug/L는 대체로 microadenoma,

other sellar lesions, or nonneoplastic causes

이런 이유로 해서 hyperprolactinemia의 모든 환자에게서 MRI를 시행해야 한다.

nonlactotrope lesion의 mass effect에 의해 hyperprolactinemia가 생긴 경우에도

dopamine agonist로 치료하면 hyperprolactinemia가 교정된다. 그러므로 dopamine

agonist에 의해 PRL suppression되었다고 해서 반드시 prolactinoma를 의미하는 것은

아님을 기억해야 한다.

3) 치료

i) microadenoma는 macroadenoma로 거의 진행하지 않으므로 임신을 원하지 않는다면

치료가 필요없다.

bone loss와 hypoestrogenemia의 영향을 예방하기 위해 estrogen replacement의 적응이

되나, 이것이 tumor size를 증가시킬 위험은 없어 보인다. 이런 환자는 regular serial PRL

& MRI를 check한다.

ii) symptomatic microadenoma

치료의 목적은 hyperprolactinemia를 control하고, tumor size를 감소시키며, menses &

fertility를 회복하고, galactosemia를 호전시키는데 있다. 이를 위해 dopamine agonist가

사용된다.

prolactin이 정상화되었다고 해서 tumor size가 감소되었다고 확신할수 없지만, prolactin

level이 감소하지 않는 환자에게서 tumor shrinkage는 흔치 않다.

iii) macroadenoma

dopamine agonist로 치료를 시작하기 전에 formal visual field test를 시행한다.

mass shrinkage & maximum size reduction이 일어날때까지 MRI & visual field를 6-12

개월 간격으로 평가한다.

(1) Medical: oral dopamine agonist(cabergoline or bromocriptine)가 micro- or

macroadenoma치료의 기본이다. dopamine agonist는 lactotrope cell

proliferation 및 prolactin secretion & synthesis를 억제한다.

① Bromocriptine : dopamine agonist로 lactotrope D2 dopamine receptor에 직접 작용

하여 prolactin secretion을 억제하며, micro- and macroadenoma의

initial tx로 사용한다.

microadenoma에서 빠르게 serum prolactin정상화(70%), tumor size감소, gonadal

function회복

macroadenoma역시 70%에서 prolactin level정상화, 50%이상의 tumor mass

shrinkage(∼40%),

mass effect sx은 수일내 dramatic하게 좋아짐. sexual function회복(수주 소요)

약중단시 recurrent hyperprolactinemia & tumor expansion이 일어날 수 있고

visual compromise 위험이 있다.

initial prolactin level control후에 최소한의 유지용량으로 감량한다.

∼5% : 회복되어 재발하지 않는다.

low dose(0.625- 1.25 mg) at bedtime with a snack ->점차 증량하여 ≤7.5mg(2.5mg tid

까지)

20%는 resistant

* S/E : nausea, vomiting, postural hypotension with faintness(initial dose후) ∼25%

other S/E : constipation, nasal stuffiness, dry mouth, nightmare, insomnia &

vertigo

-> 감량

15%는 결국 tolerable하지 못한데 intravaginal adminstration이 종종 효과적이다.

auditory hallucinations, delusions, and mood swings(5%)

rare report : leukopenia, thrombocytopenia, pleural fibrosis, cardiac arrhythmia,

hepatitis

② Cabergoline : ergoline derivative

long-acting dopamine agonist with high D2 receptor affinity

투여 14일후에 prolactin suppression, prolactinoma shrinkage(in most patient)

0.5-1.0 mg 주 2회

i) microadenoma : normoprolactinemia & normal gonadal function회복(∼80%)

galactorrhea호전(-90%)

ii) macroadenoma : 70%에서 prolactin 정상화, tumor shrinkage

bromocriptine에 resistant한 환자도 효과적이다.

부작용 및 drug intolerance는 bromocriptine보다 덜 흔하다.

③ other dopaminergic agonist

pergolide mesylate, lisuride, guinagolide

(2) Surgery

Ix i) dopamine resistance or intolerance

ii) invasive macroadenoma with compromised vision : drug tx로 빠른 호전 없을 때

수술후 microadenoma의 70%에서 prolactin normalization, macroadenoma는 30%에서

만 정상화

hyperprolactinemia재발은 첫 1년째에 ∼20%, long-term recurrence rate는

macroadenoma의 경우 50%이상

(3) Radiotherapy

maximally tolerated dopamine agonist and/or surgery에 반응하지 않는 aggressive

tumor에 대해 마지막 치료로 사용

4) Pregnancy

임신중에는 size가 증가한다. ∵ estrogen 및 other growth factor의 자극으로 인하여

microadenoma의 5%, macroadenoma의 15-30%에서 유의하게 크기 증가.

hyperprolactinemia를 가진 25세 이상 여성에서 fertility의 회복을 위해서 bromocriptine을

사용한다(teratogenic effect×). 그러나 대부분의 저자들은 fetal exposure를 최소화할 것

을 권한다.

임신을 원하는 bromocriptine 투여여성은 mechanical contraception을 해야 한다.

임신이 되면 bromocriptine을 중단하고 prolactine level을 정기적으로 F/U하고 headache

& visual symptom이 발생하는지 관찰한다. macroadenoma의 경우엔 regular visual field

test도 하도록 한다.

tumor growth가 나타나면 bromocriptine을 다시 사용하도록 한다.

pituitary MRI가 안전하긴 하지만 severe headache and/or visual field detect를 가진 증상

있는 여성에서 시행토록 한다. 시력손상이 위협받을땐 수술하도록 한다.