Antimycobacterial agents

Tuberculosis

① first-line essential drug : rifampin, isoniazid, pyrazinamide

② first-line supplemental drug : ethambutol, streptomycin

③ second-line drug : less effective than 1st-line agent

more frequently severe reaction

PAS, ethionamide, cycloserine, kanamycin, amikacin, capreomycin, viomycin,

thiacetazone

④ newer antiTbc drug : rifapentine, rifabutin, quinolones(especially, ciprofloxacin,

ofloxacin & sparfloxacin)

1. First-line essential drugs

1) Rifampin

Streptomyces mediterranei에서 얻은 반합성 유도체로 항결핵제중 가장 중요하다.

wide spectrum of other organism

: some G(+), G(-) bacteria, legionella, M. kansasii, M. marinum

① pharmacology

체액을 red-orange color로 변화시키므로 치료에 대한 환자의 compliance를

확인할수 있다.

일차적으로는 bile과 extrahepatic circulation으로 배설되지만 30-40%는 kidney로 배설

된다.

용법) 600 mg qd(10mg/kg) -성인

10-20 mg/kg - 아이

② action mx

intracellular & extracellular bactericidal activity

DNA-dependent RNA polymerase를 억제함으로써 RNA합성을 block

M. tuberculosis외에 M. kansasii, M. marinum도 억제(≤1μg/mL)

③ 부작용(Tab 168-3)

mc : GI disturbance

* most serious adverse reaction(hepatitis)가 잘 생기는 고위험군

: CLD(특히 alcoholism), elderly pt

* other : rash(0.8%), hemolytic anemia(<1%), thrombocytopenia, immunosuppression

* most potent inducer of the hepatic microsomal enzyme

-> 다른 약의 반감기를 감소시킨다.

: DGX, warfarin, prednisone, cyclosporine, methadone, oral contraceptive,

clarithromycin,

HIV protease inhibitors, quinolone 등(Tab 168-2)

④ resistance

RNA polymerase gene(rpo B) β subunit의 spontaneous point mutation

2) Isoniazid

① action mx

catalase-peroxidase reaction과 같은 oxygen-dependent pathway를 통하여

mycolic acid cell-wall synthesis억제

rapidly multiplying organism에 대해서는 bactericidal.

resting bacilli에 대해서는 bacteriostatic agent. extracellular & intracellular

② pharmacology

300 mg qd PO -> 혈중농도 3-5 ug/mL도달

serum, CSF, infected tissue(caseous granuloma포함)에 치료농도 도달

acetylation & hydrolysis를 통하여 간에서 대사되며 그 대사물질은 소변으로 배설된다.

통상 용량 : 성인- 5mg/kg 아이- 10-20mg/kg 둘다 최대 300 mg/day

③ 부작용

2 most important adverse effect

: hepatotoxicity & peripheral neuropathy

i) isoniazid-associated hepatitis : idiosyncratic

나이가 들수록 빈도가 증가한다.

0.3% (35세↓)

1.2% (49세↓)

2.3% (50세↑)

daily alcohol consumption, concomittent rifampin 투여, slow isoniazid acetylation에

의해 간독성 위험이 증가한다.

mortality rate는 최고 6-12%까지 보고하고 있으나 심한 환자들을 대상으로 한 보고이고

실제로는 낮다.

* ATS recommendations

AST or ALT를 baseline으로 측정해두고 35세 이상에서 매달 측정한다.

무증상의 AST or ALT 150-200 IU(3-5배 UNL)일 때 약 중단.

ii) peripheral neuritis(2-20%)

pyridoxine(vit B6) metabolism을 방해하기 때문이며

prophylactic pyridoxine 10-50 mg투여로 빈도를 0.2%까지 감소시킬수 있다.

④ resistance

105-106 organism당 1개

catalase-peroxidase gene(kat G) 혹은 inh A로 알려진 two-gene locus에서의 amino

acid changes.

3) Pyrazinamide

nicotinic acid유도체

important bactericidal drug

① pharmacology

15-30 mg/kg PO 1-2시간후 혈중농도는 20-60 ug/mL도달

CSF level도 excellent(serum의 50-100%)

반감기 9-11시간

간에서 대사. 대사물질 - pyrazinoic acid, 5-hydroxypyrazinamide, 5-hydoxypyrazinoic

acid

② action mx

narrow spectrum of antibacterial activity(only M. tuberculosis)

slowly metabolizing organism에 대해 bactericidal(pH<6의 acid환경 or granuloma)

tubercle bacillus에 의해 active form인 pyrazinoic acid로 전환된다.

M. tuberculosis 20 ug/mL에서 inhibition

③ 부작용

i) hepatotoxicity : isoniazid & rifampin 동반치료보다 높지 않다.

ii) 임신시 사용

국제 결핵협회에선 임신시 사용가능하다 하였으나 미국에선 teratogenicity data가

불충분하여 추천되지 않음.

iii) hyperuricemia는 흔하나 rifampin으로 인하여 빈도가 감소하고 있다.

clinical gout는 드물다.

polyarthralgia는 꽤 흔한데 이때 hyperuricemia와는 관계가 없다.

④ resistance

Pyrazinamidase activity소실과 관련되는데 이때 더 이상 pyrazinoic acid로 전환되지

않는다.

90%이상에서 pnc A gene mutation이 관찰된다. M. bovis의 모든 균종은 pyrazinamide

resistant한데 이때 pnc A gene point mutation이 있다.

2. First-line supplemental drug

1) Ethambutol

only mycobacteria에서만 active

susceptible species : M. tuberculosis, M. marinum, M. kansasii, MAI

the least potent against M. tuberculosis

① action mx

bacteriostatic against rapidly growing mycobacteria

cell wall inhibition

② pharmacology 15 mg/kg

CSF에 잘 도달하지 않지만 고용량(25mg/kg)을 inflamed meninges환자에게 투여하였을

때 50%까지 도달한다.

24시간내 신장으로 모두 배설되므로 renal insufficiency(GFR < 25 ml/min)환자에서 drug

accumulation & toxicity를 예방하기 위해 용량을 낮춰야 한다.

③ 부작용

i) retrobulbar optic neuritis : most serious adverse effect

ocular toxicity sx은 보통 수개월후에 발생하며 dose & duration에 비례한다.

25 mg/kg -> 5%, 15mg/kg -> 1%

optic neuritis with associated visual loss : reversible 그러나 6개월이상 소요됨.

ii) hyperuricemia - asymptomatic

④ resistance

emb B gene mutation(70%)

2) Streptomycin

Streptomyces griseus에서 분리한 aminoglycoside로 IM, IV로 사용.

toxicity와 CSF level에 불충분하게 도달하므로 미국에선 사용이 제한적이다.

M. tuberculosis, M. kansasii, M. marinum의 untreated strain과 MAI중 일부 균종에 대해

active.

① pharmacology

1.0 g IM or IV후 25-40 ug/mL의 혈중농도 도달.

rapidly dividing extracellular mycobacteria에 대해 bactericidal.

macrophage내의 acidic environment에선 ineffective.

뇌막을 통해선 잘 전파가 안된다.(meningitis환자에서 CSF level은 serum의 20%)

0.5-1.0 g(10-15 mg/kg) daily or 주 5회

소아는 20-40 mg/kg/day(maxium 1.0 g/d)

신장으로 대부분 배설되므로 50세 이상 & renal impairment환자에서는 용량을 줄이고,

투여횟수도 주 2-3회로 줄여야 한다.

② action mx

ribosomal fx disruption에 의한 protein synthesis방해

③ 부작용(10-20%)

ototoxicity & renal toxicity : mc & most serious

i) renal toxicity : nonoliguric renal failure

다른 aminoglycoside(Gentamicin)보단 덜 흔하다.

ii) ototoxicity : hearing loss & vestibular dysfunction

- vestibular dysfunction이 더 흔하고 증상은 balance loss, vertigo, tinnitus.

iii) less serious reaction : perioral paresthesia, eosinophilia, rash, drug fever

④ resistance

105-106개당 1개

3. Second-line drugs

drug resistant or first-line supplemental drug이 유용하지 않을 때 사용.

1) Capreomycin

2) Amikacin & kanamycin : bactericidal to extracellular organism

Amikacin - M. tuberculosis와 몇가지 NTM에 대해 효과적

(rapidly growing mycobacteria, M. scrofulaceum, M. leprae, MAI)

10-15 mg/kg IM or IV 3-5회/주

3) PAS

folate synthesis를 방해하여 M. tuberculosis의 성장을 억제하는 calcium or sodium salt

GI toxicity(N/V, diarrhea), low level of antiTbc activity 때문에 거의 사용되지 않는다.

4) Thincetazone

5) Viomycin

6) Ethionamide

isoniazid & pyrazinamide처럼 isonicotinic acid유도체로 bacteriostatic

MDR Tbc에 가장 유용.

toxicity & frequent side effect 때문에 사용이 제한된다.

: 심한 GI intolerance, serious neurologic reactiion, reversible heaptitis(5%),

hypersensitivity reaction, hypothyroidism

7) Cycloserine

Streptomyces orchidaceus에서 생성되며 잘 흡수되고 널리 분포된다(CSF포함)

* serious S/E : psychosis, seizure, peripheral neuropathy, headache, somnolence,

allergic rx

*CIx : epilepsy, active alcohol abuse, severe renal insufficiency, depression or

psychosis Hx(+)

8) Newer antiTbc drug

① Rifabutin

② Rifapentine

③ Quinolones : ofloxacin, ciprofloxacin, sparfloxacin, pefloxacin

많은 mycobacteria에 대해 active.

경구로 잘 흡수되고 high serum level에 도달하여 체액에 잘 분포됨.

fluoroquinolone에 대한 resistance가 빨리 발생

(DNA gyrase의 A gene mutation = gyr A gene)

MDR 환자 혹은 1st-line drug에 tolerable하지 못한 환자에서 사용

Nontuberculous mycobacteria

M. tuberculosis보다 덜 pathogenic하지만 nontuberculous mycobacteria는 AIDS와 같은

immunocompromised host에서의 disseminated pulmonary, skin, bone & joint, LN, soft

tissue infection을 일으킨다.

* 2 most common cause : MAI, M. kansasii

AIDS의 40%가까이 MAI에 의한 disseminated disease가 발생한다.

1. Clarithromycin(Klaricid)

잘 흡수되고 위장장에도 거의 없다.

간에서 대사되며 대략 30%가 소변으로 배설된다.

Ccr ≤ 30 mL/min면 감량.

다른 NTM에도 highly active.

표준 용량 : 500 mg bid

more common S/E : N/V, bitter taste, abnormal LFT

teratogenic하므로 임신시 사용금지.

mutation :108-109 당 1개

2. Azithromycin(Zithromax)

clarithromycin보단 덜 active

clarithromycin과 cross-resistance

3. Specific Tx

1) MAI

MAI lung disease : "HER + SM"

clarithromycin 500 mg bid가 isoniazid대체

rifabutin(300 mg/d)이 rifampin대신 사용

12개월간 culture negative가 될 때까지 사용

2) M. kansasii

pul. disease : 18-24개월 치료

"HER"

rifabutin(150mg) or clarithromycin(500mg) bid로 rifampin대체가능