GB & Bile duct disorders

1. 병태생리

1) Bile secretion & composition

* bile의 주요구성성분 : water(82%), bile acid(12%), lecithin & other phospholipid(4%)

unesterified cholesterol(2.7%), 기타...

Bile은 간에서 하루 500-600 ml분비되는데 이렇게 간세포에서 분비되기전

conjugation과정을 거친다

이러한 bile flow를 조절하는데 중요한 3가지 기전이 있다.

i) hepatocyte -> bile canaliculi로 active transport

ii) other organic anion의 active transport

iii) cholangiocellular secretion : secretin-mediated, c-AMP-dependent Mx에 의해

sodium- & bicarbonate-rich fluid가 bile duct로 secretion.

2) Bile acids

① 종류

i) primary bile acids(간): cholic acid, CDCA

cholesterol에서 합성되어 glycine or taurine과 conjugation되어 bile로 excretion

ii) secondary bile acids(colon): deoxycholate, lithocholate

colon에서 세균의 대사에 의해 형성

iii) tertiary bile acid: UDCA(CDCA의 stereoisomer)

② 담즙의 기능

i) Bilirubin등과 같은 내인성 노폐물 및 약물과 여러 가지 독성물질 배출

ii) 장에서 정상적 지방 흡수

iii) 신체 cholesterol 평형유지에 중추적 역할

iv) 장으로 IgA 운반에 중요한 역할

③ CSI(Cholesterol saturation index)

Cholesterol Lecithin

Bile salt

④ Enterohepatic circulation

unconjugated : 전장관을 통해 passive diffuse하게 흡수

conjugated : distal ileum에서 active transport로 흡수, 양적으로 더 중요함.

정상 bile acid pool size는 대략 2-4g 정도 되는데 식사를 하면 bile acid pool은 적어도

한번이상 enterohepatic cycle을 돈다. 정상적으로 bile acid pool은 매일 5-10번 순환

한다.

장내 흡수는 약 95% 정도되며 따라서 fecal loss는 하루 0.3-0.6 g정도이다.

fecal loss는 간에서의 합성으로 보충되어 bild acid pool size가 유지된다.

간으로 돌아온 bile acid는 rate-limiting enzyme인 cholesterol 7α-hydroxylase를 억제함

으로써 cholesterol로부터 primary bile acid가 합성되는 것을 억제한다.

3) GB & sphincter function

공복시 Sphincter of Oddi는 high-pressure zone으로 있다.

이러한 tonic contraction은

i) duodenum에서 pancreas나 bile duct로의 reflux를 방지하고

ii) GB로 bile filling을 촉진하도록 한다.

GB evacuation을 조절하는 중요한 호르몬은 CCK이다.

: 지방이나 아미노산을 섭취하면 십이지장 점막에서 분비되어 다음과 같은 기능을 수행

한다.

i) GB의 powerful contraction

ii) sphincter of Oddi resistance↓

iii) bilary content를 duodenum으로 flow↑

cf. normal GB capacity : 30-50 mL

2. GB diseases

1) Gallstones

(1) 병인

미국에서 40세 이상 부검예에서 여자의 20%, 남자의 8%에서 담석이 발견되었고

미국에서 매년 백만명의 환자가 발생한다.

* 3 types

mixed & cholesterol stone : cholesterol monohydrate(50%이상 함유)

+ Ca salt, bile pigment, protein, fatty acid

pigment stones: 주로 Ca bilirubinate(cholesterol함유량은 20%미만)

(2) Cholesterol & Mixed stones & Bilary sludge

* Fig 302-1. Gallstone formation pathogenesis

cholesterol : bile acid + lecithin ratio의 증가 = gallstone formation↑

* Gallstone formation에 관여하는 중요한 Mx(중요한 순서대로)

i) cholesterol의 biliary secretion↑(가장중요)

ii) cholesterol monohydrate crystal의 nucleation

iii) GB hypomotility

① Biliary cholesterol secretion↑ ( most important )

이와 관련된 상황

: obesity, high-caloric diet, cholesterol-rich diet, drug(clofibrate),

HMG-CoA reductase activity↑

- lithogenic bile은 ileal resection이나 prolonged parenteral alimentation같이 bile acid의

enterohepatic circulation에 장애가 생기는 상황에서도 생긴다.

- Gallstone환자 대부분은 hepatic cholesterol 7α-hydroxylase activity↓

- Biliary cholesterol의 과다는 일차적으로는 cholesterol hypersecretion에 의하지만

bile acids hyposecretion도 기여한다.

- 이러한 bile acid metabolism에 기여하는 두가지 장애로 인하여 bile의 supersaturation

이 일어난다.

i) bile acid pool↓

소장에서 대장으로의 빠른 primary bile acid loss

ii) cholic acid -> deoxycholic acid로의 전환이

cholic acid pool -> expanded deoxycholic acid pool로의 전환 촉진

: cholic acid dehydroxylation↑, deoxycholic aicd 흡수↑

증가된 deoxycholate secretion은 cholesterol hypersecretion과 관련.

② Nucleation of cholesterol monohydrate(2nd important)

i) prenucleating factors excess

: mucin & certain non-mucin glycoprotein, heat-labile proteins

ii) antinucleating factors

: apolipoprotein AI & AII, other glycoprotein

③ GB hypomotility ( 3rd important )

④ Biliary sludge - thick mucous material

구성성분 : lecithin-cholesterol crystals

cholesterol monohydrate crystals

calcium bilirubinate

mucin thread, muous gels

dependent portion에 crescent-like layer형성

gallstone disease의 precursor이다.

한 연구에서 biliary sludge를 관찰하였을 때

18% : 소실후 재발×

60% : 소실후 재발

14% : GB stone발생(8%-무증상, 6%-증상)

6% : severe biliary pain

* cholesterol stone or biliary sludge형성과 관련한 2 conditions

: pregnancy, very low calorie diet

i) pregnancy -> bile acid pool구성과 cholesterol-carrying capacity의 변화를 일으킴

-> cholesterol saturation↑(3rd trimester)

임신때 GB sludge 20-30%, gallstones 5-12%

biliary sludege가 common finding이나 대부분 무증상이며 출산후 자연소실된다.

gallstone은 흔치 않으나 biliary colic과 관련있으며 분만후 소실된다.

(spontaneous dissolution)

ii) rapid weight reduction + very low calorie diet하는 사람의 10-20%에서

gallstone생성된다.

* UDCA(600 mg/d)는 gallstone formation예방에 아주 효과적임이 증명되어 있다.

( 복용환자 stone발생 3% : placebo 28% )

요약하면 cholesterol gallstone disease는 다음과 같은 defect로 생긴다.

i) bile supersaturation with cholesterol

ii) nucleation of cholesterol monohydrate with subsequent crystal retention & stone

growth

iii) abnormal GB motor fx with delayed emptying & stasis

(3) Pigment stones

- 주로 calcium bilirubinate로 구성되며 서구보다는 극동에서 더 흔하다.

- unconjugated insoluble bilirubin이 증가하여 결국bilirubin이 침착하게 되어 pigment

stone이 형성된다.

- 그러나 서구에서는 chronic hemolytic states or alcoholic liver disease가 pigment

stone과 관련있다.

- soluble bilirubin mono- & diglucuronide의 과다한 deconjugation은

endogenous β-glucurondase에 의해서도 매개되지만 spontaneous alkaline hydrolysis

에 의해서도 일어난다. 때로는 담즙이 세균에 의해 만성적으로 감염되어 있을때도

β-glucuronidase가 생성된다.

(4) 진단

① simple abdomen

cholesterol, mixed stone : 10-15%

pigment stone : 50%

* simple abdomen으로 진단이 가능한 conditions

: emphysematous cholecystitis, porcelain GB, limey bile, gallstone ileus

② USG : 진단에 가장 정확, 2mm 정도로 작은것도 발견가능

③ OCG : lithotripsy or bile acid dissolution tx대상환자에서 gallstone 크기, 갯수를

파악하는데 유용

④ DISIDA scan 등

(5) Gallstone disease의 증상

CBD or cystic duct obstruction -> intraluminal pr↑ -> visceral pain(biliary colic)

s-Bil↑, and/or ALP↑일 경우 CBD stone이 있을 가능성을 시사함.

fever or chill(rigors) - complication의미(cholecystitis, pancreatitis or cholangitis)

vague sx(epi fullness, dyspepsia..)을 biliary colic과 혼동하여서는 안된다.

(6) Natural Hx

'silent' or aymptomatic gallstones이 증상을 야기할 확률

10%(5년), 15%(10년), 18%(15년)

15년 이후엔 더 증가하지 않는다.

(7) 치료

① 수술

asymptomatic stone : 증상유발 확률 = 1-2%/yr

* op Ix

i) Hx of acute cholecystitis, pancreatitis, gallstone fistula

ii) Cx risk높은 경우(calcified or porcelain GB)

iii) very large stone(>2cm)

iv) congenitally anomalous GB

② medical Tx

i) Dissolution - UDCA

radiolucent stone( <10mm ) - 50%가 complete resolution, 6개월-2년 치료

8-10 mg/kg/d

5mm↓, floating radiolucent stone - 70%이상 성공률

ii) ESWL

radiolucent solitary(<2cm) in well-contracting GB

5년내 30%에서 재발