Normal & Abnormal myocardial function

1. Cellular Basis of Cardiac Contraction

1) cardiac ultrastructure

ventricular myocardium의 3/4이 striated muscle cell(myocyte)로 구성되어 있다.

myocyte의 직경은 17-25um, 길이 60-140um(Fig 231-1A)

* sarcomere ; structural & functional unit of contraction, Z-line으로 경계지워짐.

* light & dark band

sarcomere의 center에 일정한 길이의 dark band(A band)가 있고 양쪽에 light band

(I band)가 있는데 I band는 길이가 다양하다.

- 세부단위로 들어가면 thicker filament(myosin)과 thinner filament(actin)으로 구성되는데

myosin과 actin은 A band내에서 서로 overlap되어 있다.

- 반면 I band는 only thin filament로만 구성되어 있다.

- A band내에서 thick & thin filament사이에 bridge가 형성된다.

2) contractile process

① Myosin : rodlike portion

globular portion : ATPase site, myosin과 actin사이의 bridge형성

② Actin : thin filament, double helix

regulatory protein : troponin C, I, T(Fig 231-3)

Ca2+이 troponin C에 결합여부에 따라 troponin I와 actin사이 결합하는 힘이 달라진다.

3) cardiac activation

* sarcolemma : 내부는 -80 ∼ -100 mV

: action potential의 plateau동안(phase 2) L-type Ca++ channel을 통한

slow inward current가 일어남.

유입은 소량되지만 유입된 Ca++이 SR에 저장되어 있던 Ca++을 다량 방출함.

(Ca2+ induced Ca2+ release)

-> 이렇게 방출된 Ca++이 troponin C와 결합.

* myosin ATPase activity는 actin-myosin cross-bridge를 형성하고 끊는 속도를 결정한다.

* Fig 231-2. Actinomycin ATPase reaction mx - 4 steps

i) step 1 : hydrolysis of myosin-bound ATP

ii) step 2 : Ca++ + troponin C결합 -> thin filament의 active site exposure

iii) step 3 : muscle contract

iv) step 4 : resting state로 전환

2. Myocardial mechanics -The force-velocity curve

striated m.의 mechanical activity는 2가지 방식으로 표현된다.

i) by shortening

ii) by the development of tension

- shortening velocity는 tension development와 역상관관계가 있다.

= 소위 "force-velocity relation"(Fig 231-5)

- 쉽게 말해 load가 많을수록 shortening velocity 는 더 낮다.

- myocardial contractile activity는 resting fiber length의 변화,inotropic state의 변화

(예, contractility)에 의한 physiologic condition에서 쉽게 변한다.

- 이 두가지가 myocardial force-velocity curve를 shift시킨다.

- 많은 neurohumoral influence가 수축력에 영향을 끼치지만, most important influence는

neurotransmitter인 norepinephrine을 통해 작동하는 adrenergic nervous system이다.

3. Ventricular ejection & filling

- 펌프로서의 심장은 end-diastolic volume(muslce fiber길이와 관련)과 S.V(Frank-Starling

relation)사이의 관계가 중심이다.

- end-diastolic or "filling" pr는 때때로 end-diastolic volume대신 사용된다.

- S.V은 diastolic fiber length(preload)에 비례하고, arterial resistance(afterload)엔 반비례

한다.

- ventricular end-diastolic pr와 stroke work(ventricular function curve) 사이의 관계가

myocardial contractility level을 정의한다(=contractile, or inotropic, state of the ventricle)

- ventricular contractility↑ : ventricular function curve를 upward shift & to the left(greater

stroke work) at any level of ventricular end diastolic pr(or volume) or lower end diastolic

pr at any level of stroke work)

반대로 contractility↓ : shift downward and to the right(Fig 231-6)

4. Assessment of cardiac function

- HF에서는 rest시 ventricular end-diastolic pr가 정상이거나 증가되어 있으며 C.O과 S.V이

감소되어 있다. 그러나 드물지 않게 정상범위이다.

- EF의 more sensitive index : SV/EDV ratio, normal value 67±8%

: radiocontrast or radionuclide angiography or echography로 측정

systolic HF에선 감소(S.V이 normal이더라도)

end diastolic volume : normal 70±20 mL/m2

* Diastolic function

doppler echocardiography를 이용하여 mital valve를 통한 flow velocity를 측정하여 평가

할수 있다.

i) normal : early diastole때 velocity는 more rapid

ii) impaired relaxation ; early diastole때 filling pr감소, presystolic filling rate↑

iii) severe impairment : "pseudo-normalized", early ventricular filling이 more rapid

5. Control of cardiac performance & output

heart muscle의 shortening정도

그리고, intact ventricule의 S.V은 다음 세가지 상황에 의해 결정된다.

① contraction당시 muscle length(preload)

② muscle의 inotropic state

: force-velocity-length relation & its end-diastolic-shortening-relation

③ contraction동안 muscle tension(afterload↓)

HR가 C.O을 결정한다.

Ventricular filling은 myocardial relaxation정도와 속도에 영향을 받는데 SR에 의한

Ca2+ uptake속도에 영향을 받으며 ischemia때 감소한다.

1) ventricular end-diastolic volume(preload)

① total body volume

hemorrhage나 dehydration등과 같이 blood volume이 부족할 때 heart로의 venous return

이 감소하여 ventricular end-diastolic vol(preload)이 감소한다.

② distribution fo blood volume

ventricular end-diastolic volume은 intra- & extrathoracic compartment사이의 blood vol.

distribution에 영향을 받는다.

i) body position ; upright posture -> extrathoracic bld vol↑, intrathoracic bld vol↓

=> ventricular work↓

ii) intrathoracic pr

intrathoracic pr가 negative가 되면(예, inspiration)

thoracic bld volume↑, ventricular EDV↑ => venous return↑

intrathoracic pr가 증가(예, valsalva maneuver or prolonged bouts of cough or PPV)

=> 반대효과

iii) intrapericardial pr

cardiac tamponade처럼 intrapericardial pr가 증가된 경우 cardiac filling 방해

-> ventricular diastolic vol↓

-> S.V & ventricular work↓

iv) venous tone : vasoconstriction -> intrathoracic blood volume↑

v) pumping action of the skeletal m.

exercise시 intrathoracic bld volume이 증가

-> ventricular EDV & ventricular work 증가

③ Atrial contraction

* atrial kick : concentric ventricular hypertrophy때 특히 중요하다.

- AF와 같이 atrial systole이 소실되면 ventricular EDP & volume이 감소되어

결국 myocardial performance가 감소된다.

이처럼 ventricular filling의 atrial contribution이 감소되는 예는

i) AV dissociation

ii) PR prolongation of abbreviation(단축)

iii) atrial contractility depression

2) inotropic state(myocardial contractility)

* 관여하는 factors

① Adrenergic nerve activity :분비되는 norepinephrine의 양과 관련, most important mx

② circulating catecholamine -> HR↑, myocardial contractility↑

③ force-frequency relation

④ exogenously administrated inotropic agent

isoproterenol, dopamine, dobutamine, other sympathomimetic agent

⑤ physiologic depressant

⑥ pharmacologic depressant : many antiarrythmic drug(procainamide & disopyramide)

Ca antagonist(verapamil), β-blocker, alcohol, large dose barbiturate

⑦ loss of myocyte - ischemia, MI

⑧ intrinsic myocardial depression

3) ventricular afterload

ejection동안 ventricular wall에서 생기는 tension or stress

그러므로 afterload는 ventricular cavity의 volume thickness뿐만 아니라 aortic pr에 의해

결정된다.

* Laplace's law

= tension of the myocardial fiber

= intracavitary ventricular pr & ventricular radius에 비례

wall thickness에 반비례

∴ dilated LV of normal thickness가 normal-sized ventricle보다 aortic pr가 더 높다.

반대로 같은 aortic pr. & ventricular dilastolic volume일 때 thick-walled ventricle이

thin-walled chamber보다 afterload가 더 낮다.

4) exercise

6. Failing heart

* systolic HF : myocardial contractility손상 -> systolic contraction 약화

-> S.V, C.O↓, inadequate ventricular emptying

cardiac dilatation, ventricular diastolic pr↑

prototype) idiopathic DCM

* diastolic HF : impaired relaxation & ventricular filling의 장애

-> ventricular diastolic pr↑(Fig 231-9)

예) ischemia - functional & transient

typical - restrictive CMP secondary to infiltrative conditions(amyloidosis &

hemchromatosis), HCM

1) Adaptive mx

① Frank-Starling mx

EDV증가는 sarcomere stretching과 관련

-> antin & myosin filament사이의 상호작용 증가

Ca2+ sensitivity↑

severe AR or MR과 같이 ventricular dilatation이 과도할때는 maladptive.

=> Laplace's law에 의해 wall stress증가, shortening감소

② afterload↑(AS & hypertension)

=> wall tension↑ => concentric hypertrophy

=> elevated ventricular wall stress를 normal로 돌려놓음.

그러나 ventricular hypertrophy는 ventricular filling에 장애를 초래하고, wall stress를 정상

으로 회복하기에 불충분하다면, ventricle은 dilatation되어 wall stress가 더욱 커져 vicious

cycle로 들어가게 된다.

③ Redistribution of a subnormal cardiac output

skin, skeletal m. kidney -> brain, heart로 blood flow redistribution

④ neurohumoral adjustment

arterial pr를 유지하기 위한 기전.

neurohumoral adjustment가 심하고 만성적일때는 cardiac function을 손상시킨다.

2) Biochemical abnormalitis in HF

3) Neurohumomal and cytokine adjustment

neurohumoral adjustment -> hemodynamic burden, oxygen requirement 증가

① The adrenergic nervous system

HF에서는 circulatory norepinephrine이 크게 증가되어 있다.

이는 예후와 반비례한다.

* chronic adrenergic stimultion

+- vascular resistance로 증가로 인해 afterload증가

| cardiac arrhythmia

+- Ca2+ overload에 의해 myocyte손상

chronic severe HF에서 adrenergic receptor density & cardiac NE 농도 모두 감소되어

있다.

adenylate cyclase activity↓

=> intracellular cAMP↓

=> protein kinase 활성도↓, phosphorylation of Ca2+ channel↓

transsarcolemmal Ca2+ entry↓

=> Ca2+ reuptake↓

G protein : inhibitory subunit↑

② Renin-angiotensin-aldosterone system

C.O이 감소할 때 RAA system이 activation되어 있다.

circulating angiotensin II & aldosterone둘다 증가되어 있다.

angiotensin II : vasoconstriction

aldosterone : salt & water retention, cardiac fibrosis

local(tissue) renin-angiotensin system도 activation되어 있다.

ACE inhibitor, angiotensin II receptor block, aldosterone antagonist를 HF를 호전시킬수

있다. (Fig 231-11)

③ endothelin : very powerful vasoconstrictior

HF에서 증가

endothelin receptor를 block하면 LV fx이 호전된다.

④ TNF-α

TNF-α와 같은 cytokine의 overexpression이 HF pathogenesis에 중요한 역할을 한다.

overexpressed TNF-α : systolic dysfunction, myocarditis, ventricular dilatation

shortened survival과 관련있다.

⑤ Vasodilator peptide

: ANP, BNP

=> ↑ cGMP in the kidney, adrenal glomerulose, vascular smooth m & platelet

urine volume & sodium excretion↑, vascular resistance↓, renin release↑,aldosterone

secretion↓과 같은 benefical effect를 보이지만 충분히 powerful하진 않다.

* ANP(특히 BNP)의 증가 = poor Px